Клиническая толерантность к живой аттенуированной вакцине против гриппа (Flumist®) у населения с аллергией на яйца

НАЗВАНИЕ: Клиническая переносимость живой аттенуированной противогриппозной вакцины (FluMist®) в контексте иммунизации против гриппа среди детей с аллергией на яйца: пилотный проект. Протокол №: FluMist240713.

1. ВВЕДЕНИЕ

   В Канаде вакцина против гриппа показана всем детям в возрасте от 6 до 23 месяцев. Эпидемиологические и клинические исследования показали, что эти дети имеют более высокий риск осложнений и более высокий уровень госпитализации в связи с гриппом. Трехвалентные инактивированные гриппозные вакцины (TIV), которые вводятся внутримышечно, уже давно используются для профилактической вакцинации в этой популяции. FluMist® — это живая аттенуированная противогриппозная вакцина (LAIV), вводимая интраназально и одобренная для использования в Канаде с 2010 г.[1]. Помимо устранения неудобств и беспокойства, связанных с внутримышечными вакцинами, FluMist® предлагает лучшую защиту от гриппа, чем TIV. Канадский национальный консультативный комитет по иммунизации (NACI) рекомендует предпочтительно использовать LAIV перед TIV для иммунизации против гриппа у детей в возрасте 24 месяцев и старше. Кроме того, использование ЖГВ предпочтительнее для детей с хроническими заболеваниями и детей, страдающих нетяжелой астмой [2].

   Вакцина против гриппа производится с использованием эмбрионов куриных яиц и поэтому содержит минимальные остаточные количества овальбумина (яичного белка). У пациентов с аллергией на яйца многочисленные клинические исследования показали, что их введение безопасно с очень небольшим риском анафилактической реакции. Таким образом, аллергия на яйца больше не является противопоказанием для введения TIV, и теперь эти пациенты могут получать эту вакцину без дополнительных мер предосторожности в CLSC и кабинетах врачей [3,4]. Нет исследований безопасности введения ЖГВ у пациентов с аллергией на яйца. Поскольку пациенты с аллергией на яйца часто имеют другие сопутствующие заболевания, связанные с атопией, такие как астма, желательна повышенная защита от гриппа, которая может быть достигнута с помощью ЖГВ. Содержание яичного белка в ЖГВ сравнимо с таковым в ВГВ, а его введение скорее интраназальное, чем системное. Таким образом, разумно предположить, что введение ЖГВ пациентам с аллергией на яйца так же безопасно, как введение ТИВ в той же популяции. Тем не менее, прежде чем рекомендовать LAIV для пациентов с аллергией на яйца, необходимо изучить его безопасность в этой популяции.

   1.1 Использование яиц в производстве вакцин против гриппа

   Поскольку вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, вакцины против вирусов необходимо производить с использованием клеток человека или животных. Вакцины против гриппа, используемые в настоящее время в Канаде, производятся путем размножения вируса в эмбрионах куриных яиц. Несмотря на строгие процессы очистки, эти вакцины, в том числе Flumist®, по-прежнему содержат небольшое остаточное количество овальбумина (яичного белка). Количество остаточного овальбумина иногда значительно различается между различными коммерческими противогриппозными вакцинами, доступными в Канаде, а также между разными партиями одной и той же вакцины [3]. Хотя производители должны гарантировать, что вакцины против гриппа, предназначенные для канадского рынка, не содержат более 0,24 мкг/доза остаточного овальбумина[ ], они не обязаны разглашать окончательное количество. По этой причине теоретический риск анафилаксии или гиперчувствительности все еще существует у пациентов с аллергией на яйца. Однако реальный риск анафилактической реакции после внутримышечной вакцинации против гриппа у пациентов с аллергией на яйца довольно низок[1].

   1.2 Распространенность и клиническая картина аллергии на яйца

   Аллергия на яйца является одной из наиболее распространенных пищевых аллергий [6]. Исследования показали, что от 1 до 2% детей младшего возраста могут иметь аллергию на яйца, что составляет примерно 800 детей в возрастной группе от 12 до 23 месяцев в Квебеке [7,8]. Эта аллергия часто диагностируется в возрасте около 18 месяцев, когда в рацион ребенка вводят яйца. Почти половина детей с аллергией на яйца выявляется в возрасте около 10 месяцев [9,10]. По нашим оценкам, эта аллергия полностью исчезнет к 5 годам у 66% детей с аллергией и к 7 годам — у 75% [11,12]. В последние десятилетия продолжительность гиперчувствительности к яйцам, по-видимому, увеличилась до позднего детства, а иногда и до подросткового возраста [13]. Стойкая аллергия на яйца во взрослом возрасте встречается редко. Стойкая аллергия на яйца по существу остается педиатрической проблемой. Таким образом, мы можем оценить, что в Квебеке насчитывается более 3000 детей с аллергией на яйца в возрасте от 1 до 9 лет.

   Клиническая картина аллергии на яйца значительно различается. Признаки и симптомы аллергических реакций, опосредованных IgE, могут затрагивать многие системы и могут иметь различную интенсивность, от легкой до тяжелой. Симптомы могут проявиться в течение от нескольких минут до нескольких часов после употребления продукта, содержащего яйца, но большинство аллергических реакций возникает в течение 30 минут после контакта [9]. Тяжелые аллергические реакции (анафилаксия) на яйца встречаются редко. По нашим оценкам, от 7 до 10% всех заявленных анафилактических реакций связаны с яичным белком[14].

2. БЕЗОПАСНОСТЬ ВАКЦИН У БОЛЬНЫХ С АЛЛЕРГИКОЙ НА ЯЙЦА

2.1 Безопасность противогриппозной вакцины у пациентов с аллергией на яйца

В 1976 году в американских армейских вербовочных лагерях в Форт-Диксе, штат Нью-Джерси, наблюдалась вспышка свиного гриппа А H1N1. Несмотря на то, что эта вспышка была относительно ограничена призывными лагерями, американские органы здравоохранения провели среди населения в целом массовую кампанию вакцинации против этого штамма гриппа. Прежде чем быть резко остановленным из-за роста числа случаев синдрома Гийена-Барре, более 48 миллионов человек были вакцинированы против этого заболевания. Совместно с кампанией массовой вакцинации CDC внедрил национальную программу наблюдения за побочными эффектами после вакцинации и зарегистрировал только 11 случаев поствакцинальной анафилаксии. Ни один из этих случаев не наблюдался у пациентов с аллергией на яйца. Однако нам неизвестно количество вакцинированных людей с аллергией на яйца, что ограничивает объем наблюдаемых результатов.

Исследования, проведенные после этого у детей с аллергией на яйца, показали, что эту вакцину можно безопасно вводить. Нашей группой был опубликован обзор литературы по 27 исследованиям, проведенным до 2012 г. (таблица 1) с участием 4172 пациентов с аллергией на яйца, вакцинированных TVI [3]. Среди этих пациентов не наблюдалось случаев тяжелых аллергических реакций. Наиболее часто наблюдаемые аллергические реакции были легкими (локальная эритема, локальная или дистальная крапивница, легкое хриплое дыхание), хотя у 1 пациента была генерализованная крапивница.

С тех пор были опубликованы некоторые другие исследования на эту тему. В частности, исследование Greemhawt et al [15] продемонстрировало с помощью ретроспективных и проспективных когорт безопасность однократной вакцинации TIV у пациентов с тяжелой аллергией на яйца.

Наконец, многоцентровое исследование, проведенное нашей группой в течение 5 сезонов вакцинации против гриппа, позволило лучше оценить риск аллергической реакции. Четыреста пятьдесят семь доз трехвалентной инактивированной противогриппозной вакцины были введены 367 пациентам, из которых 132 (153 дозы) сообщили о тяжелой аллергической реакции на яйца [4]. Четыре пациента сообщили о возможных легких реакциях, вторичных по отношению к предыдущим вакцинам против гриппа (1 крапивница, 2 рвота и 1 экзема), но во время исследования не наблюдалось тяжелых аллергических реакций. У тринадцати пациентов в течение 24 часов после введения вакцины развились легкие аллергические симптомы, но ни у одного из 367 пациентов не развилась анафилактическая реакция. Используя 95% доверительный интервал (точный доверительный интервал Клоппера-Пирсона), полученные результаты этого исследования позволили нам оценить риск анафилаксии от 0 до 0,08% (от 0 до 1 на 1250 доз) для глобальной популяции пациентов с аллергией на яйца и от 0 до 0,62% (от 0 до 1 на 161 дозу) для пациентов с тяжелой аллергической реакцией на яйца в анамнезе.

После этого исследования в Квебекский протокол иммунизации (PIQ) были внесены поправки, и теперь он позволяет вводить противогриппозную вакцину пациентам с аллергией на яйца в виде однократной дозы и в обычных центрах вакцинации. Поскольку эти изменения были реализованы в PIQ, в этой популяции не было зарегистрировано ни одного случая анафилаксии или смерти.

2.2 Безопасность ЖГВ (Flumist®)

Два состава FluMist® были изучены во всем мире: замороженный (0,5 мл/доза) и охлажденный (0,2 мл/доза). Эти 2 препарата производятся из одних и тех же вирусных штаммов и имеют сопоставимую степень клинической эффективности. Однако только охлажденная (0,2 мл/доза) форма разрешена для использования в Канаде.

FluMist® состоит из аттенуированных вирусов, которые не могут размножаться при температуре слизистой оболочки носа. Наиболее частыми побочными эффектами являются заложенность носа и ринорея.

Поскольку люди, получающие эту вакцину, могут выделять вирус с выделениями из носа в течение нескольких дней после вакцинации, рекомендуется избегать этой вакцины у пациентов с ослабленным иммунитетом и медицинских работников, контактирующих с пациентами с ослабленным иммунитетом. Кроме того, рекомендуется избегать этой вакцины у пациентов с тяжелой астмой (определяемой как лица, получающие пероральную терапию кортикостероидами или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, или лица с хрипами при аускультации) (см. раздел 3.4) и у пациентов с аллергией на яйца (см. раздел 3.3).

2.3 Безопасность ЖГВ (Флумист®) у пациентов с аллергией на яйца: риск, связанный с интраназальным введением потенциального аллергена

Когда количество остаточного овальбумина было измерено независимыми лабораториями, были обнаружены только очень низкие количества, в диапазоне от 0,00013 до 0,0017 мкг на дозу 0,2 мл. Таким образом, количество яичного белка, обнаруженного в интраназальной вакцине, такое же, как и в TVI.

Учитывая разные способы введения TIV и LAIV (внутримышечно или интраназально), важно подчеркнуть потенциально различное всасывание овальбумина и его влияние на риск аллергической реакции. В некоторых исследованиях анализировали абсорбцию и физиологический ответ при интраназальном введении пищевого аллергена. В частности, Кларк и др. [16] использовали метод интраназальной провокации арахисом у пациентов с аллергией для оценки термографических изменений носовой температуры. В их двойном слепом исследовании провокации 10 мкг стерилизованного экстракта арахиса использовались для назальной провокации, и среди 16 пациентов ни у кого не было системных симптомов. Принимая во внимание, что количество овальбумина в ЖГВ обычно составляет менее 0,24 мкг на дозу [1], а теоретическая доза пищевого аллергена в 40 раз выше в исследовании Clark et al., риск аллергической реакции, связанный с применение ЖГВ в популяции с аллергией на яйца кажется очень низким.

Более того, когда системная абсорбция интраназально вводимых препаратов сравнивается с их пероральной формой, она гораздо менее важна [17]. Ratner et al [18] продемонстрировали, что абсорбция беклометазона была примерно в четыре раза меньше, чем при интраназальном введении. Количество овальбумина, которое действительно абсорбируется, вероятно, значительно меньше 0,24 мкг, содержащихся в ЖГВ.

2.4 Безопасность Flumist® у пациентов с астмой

В отличие от американских рекомендаций, которые предлагают избегать LAIV у всех пациентов с астмой [19], Национальный консультативный комитет по иммунизации (NACI) Агентства общественного здравоохранения Канады (PHAC) рекомендует эту вакцину для пациентов с астмой, за исключением тех, у кого астма определяется как тяжелая форма. на пероральных кортикостероидах или на высоких дозах ингаляционных кортикостероидов или у астматиков с хрипами при аускультации [4].

В отличие от американских рекомендаций, рекомендации Министерства здравоохранения Канады основаны на более поздних исследованиях. Многие исследования продемонстрировали эффективность и безопасность использования ЖГВ у пациентов с умеренной и тяжелой, но стабильной астмой. В 2003 г. Flemming et al [20] продемонстрировали у 2000 детей и подростков, страдающих астмой, лучшую эффективность LAIV, а также частоту обострений астмы, аналогичную TIV. Кроме того, Redding и коллеги [21] изучали безопасность LAVI в 1997 г. у 48 пациентов в возрасте от 9 до 17 лет с умеренной и тяжелой, но стабильной астмой. Процент изменения объема форсированного выдоха (ОФВ1), оцененный до пятого дня, был одинаковым между вакцинированной группой и группой плацебо (0,2% против 0,4%, р=0,78).

2.5 Внутрикожное тестирование вакцины против гриппа

Внутрикожное тестирование с вакциной против гриппа не выявляет пациентов с аллергией на яйца, которые подвержены большему риску развития аллергической реакции после введения вакцины против гриппа. Поэтому его использование не рекомендуется[22].

3. ЦЕЛЬ

Целью данного исследования является проверка клинической переносимости инактивированной аттенуированной противогриппозной вакцины (Flumist®) у населения с аллергией на яйца. В частности, мы оценим риск тяжелых аллергических реакций в течение 24 часов после вакцинации Flumist® у пациентов с аллергией на яйца.

4. МЕТОДЫ

4.1 Население:

4.1.1 Группа случаев

4.1.1.1 Критерии включения

Дети в возрасте от 2 до 17 лет с подтвержденной аллергией на яйца, которым показана вакцинация против гриппа, поскольку они относятся к группе высокого риска или хотят защититься от вируса гриппа.

4.1.1.2 Подтверждение аллергии на яйца

Подтверждение аллергии на яйца требует набора критериев, которые варьируются в зависимости от того, ели ли они когда-либо яйца.

4.1.1.3 Пациенты, уже употреблявшие яйца, должны соответствовать следующим 2 условиям:

1. Пациенты должны были испытать в течение 60 минут после приема внутрь один из признаков или симптомов, перечисленных ниже:

   Легкие признаки/симптомы:

   1) Кожный зуд или легкая крапивница (менее 5 уртикарных бляшек) или эритема 2) Ринорея, чихание или заложенность носа 3) Зуд, эритема, отек или слезотечение 4) Зуд горла или неба 5) Одышка (не объективированная) 6) Рвота или диарея

   Умеренные и тяжелые признаки/симптомы:

   1. ангионевротический отек лица
   2. Системная крапивница (более 5 уртикарных бляшек)
   3. Объективная одышка или респираторный дистресс
   4. Свистящее дыхание
   5. Кашель
   6. Слабость или измененный уровень сознания
   7. Все другие реакции, требующие введения эпинефрина

2. подтверждение аллергии одним из следующих методов в течение 6 месяцев после реакции:

   1. положительный прик-тест яичной кожи (диаметр уплотнения > 3 мм больше, чем в отрицательном контроле (физиологический раствор), считанный через 10–15 минут после процедуры).
   2. специфический уровень яичного IgE >0,35 кМЕ/л

4.1.1.4 У пациентов, которые никогда не употребляли яйца или продукты, содержащие яйца, или с неопределенной клинической историей реакции на яйца, диагноз должен быть подтвержден следующими 2 методами в течение 6 месяцев после реакции:

1. положительный тест на яичную кожуру и
2. уровень специфического яичного IgE, измеренный с помощью ImmunoCAP: > 2 кМЕ/л у детей в возрасте до 2 лет или > 7 кМЕ/л у детей в возрасте 2 лет и старше.

4.1.1.5 Критерии исключения

Мы не могли вакцинировать пациентов со следующими состояниями. Однако некоторые из этих состояний могут быть временными, поскольку они обратимы. Поэтому прививку нужно делать в тот момент, когда ситуация улучшилась.

Критерий исключения:

1. плохо контролируемая бронхиальная астма в день вакцинации, определяемая наличием свистящего дыхания и/или кашля в момент вакцинации или хрипов при аускультации;
2. тяжелая астма, определяемая как индивидуальный прием пероральных кортикостероидов или высоких доз ингаляционных кортикостероидов;
3. наличие уртикарной сыпи при физическом осмотре;
4. применение антигистаминных препаратов (первого или второго поколения) за 3 – 7 дней (соответственно) до вакцинации;
5. наличие острого заболевания от умеренного до тяжелого (например, лихорадка, раздражительность, безутешный плач, вялость, ненормальная усталость, рвота, диарея, бледность, цианоз или потливость);
6. пациенты с ослабленным иммунитетом и медицинские работники, контактирующие с больными с ослабленным иммунитетом.

4.1.2 Группа управления

Будут набраны 100 человек без аллергии на яйца в анамнезе, никогда не получавших интраназальную вакцину против гриппа. Эти контрольные субъекты будут набраны таким образом, чтобы обеспечить такое же возрастное распределение, как и у пациентов с аллергией.

4.1.2.1 Критерии включения

Дети в возрасте от 2 до 17 лет без аллергии на яйца в анамнезе, которым показана вакцинация против гриппа, поскольку считается, что они подвержены риску осложнений или потому что они хотят защититься от вируса гриппа.

4.1.2.2 Критерии исключения

Они такие же, как и в случае группы. См. раздел 4.1.1.5.

4.1.3 Идентификация пациентов

Начиная с октября, с пациентами с аллергией свяжутся, чтобы проинформировать их об этом проекте. Это будет включать:

1. Известные аллергики, с которыми сами аллергологи свяжутся;
2. Пациенты педиатров и врачей общей практики, которые были проинформированы о проекте и которые будут направлены;
3. Отделение аллергологии и иммунологии направит известным пациентам с аллергией на яйца письмо с информацией о проекте и приглашением записаться на прием в клинику. Эти пациенты будут идентифицированы, среди прочего, по спискам положительных уровней IgE, специфичных для яиц, за последние 24 месяца;
4. При необходимости может быть использована реклама проекта в печатных или электронных СМИ.

Группа контроля будет набрана в клинике аллергии в больнице Сент-Жюстин. Этих пациентов можно наблюдать на предмет аллергии, но у них не будет аллергии на яйца. Элементы управления также могут быть набраны с помощью рекламы в социальных сетях или других службах.

4.2 Клинические процедуры

В день вакцинации участники должны будут следовать следующей процедуре:

1. Медсестра-исследователь объяснит родителям участников, чего следует ожидать в контексте этого проекта. Она попросит пациентов прочитать форму согласия на участие в проекте. Она упомянет, что через 24 часа после прививки будет проведено наблюдение по телефону, чтобы узнать о клиническом состоянии ребенка. Те, кто принимает, должны будут подписать форму согласия. Если они не согласятся, они будут вакцинированы с использованием TIV в соответствии с текущими рекомендациями общественного здравоохранения Квебека.
2. В контексте клинического подхода нашей службы родители будут заполнять автоматически заполняемую анкету о клинической истории аллергии на яйца их ребенка. Заполнение этой анкеты займет около 15 минут. Аллерголог сверит ответы с родителями и приступит к осмотру ребенка, включая осмотр кожи и аускультацию легких не позднее, чем за 30 минут до вакцинации. Для контрольных субъектов физический осмотр также будет проводиться аллергологом в клинике.
3. Для детей с аллергией на яйца клиническая повторная оценка (кожный прик-тест и определение уровня специфического IgE к яйцу с помощью ImmunoCap) будет проводиться, если последние значения были получены более 6 месяцев назад или если они не были должным образом задокументированы. Этот тест займет примерно 15 минут.

4. В качестве вакцины будет использоваться живая аттенуированная противогриппозная вакцина (ЖГВ), т. е. Flumist® от AstraZeneca. Поскольку содержание яичного аллергена (овальбумина) в ЖГВ сравнимо с содержанием вакцины, вводимой внутримышечно, и риск аллергической реакции на ВГВ при однократном введении очень низок, интраназальная вакцина Флумист® будет вводиться медицинской сестре или врачу в разовой дозе 0,2 мл интраназально, как рекомендовано производителем. За этой вакцинацией последует 60-минутный период наблюдения. Мы осмотрим ребенка через 60 минут после вакцинации и в любое время, если ребенок, родитель или персонал подозревают аллергическую реакцию или неблагоприятное воздействие.

   Время ожидания после прививки будет проходить в приемной аллергологического диспансера под наблюдением медсестры. Мы попросим родителей и ребенка сообщить врачу или медсестре, если они наблюдают любое из следующих проявлений: эритема, зуд, сыпь, чихание, ринорея, слезотечение, заложенность носа, изменение голоса, кашель, затрудненное дыхание, шумное дыхание, бледность, слабость, рвота или диарея. Мы попросим их также сообщать членам исследовательской группы о любых других реакциях или касающихся состояниях.

5. Перед отъездом родителей опрашивают на наличие аллергических симптомов.

   Если возникает реакция, ее лечат по решению аллерголога или наблюдающего врача. Аллергологическая клиника, где будет проводиться вакцинация, оснащена необходимыми материалами для лечения аллергической реакции, т. е. адреналином, пероральным и инъекционным дифенгидрамином, ингаляционным сальбутамолом, пероральными и внутривенными кортикостероидами и кислородом.

6. Телефонное сопровождение

   Все родители получат номер телефона экстренной помощи, по которому можно будет связаться в случае аллергической реакции в течение 24 часов после вакцинации. Это будет контактная информация главного исследователя проекта, доктора Анны Де Рош, или дежурного аллерголога, если она отсутствует. Кроме того, номер телефона также будет предоставлен телефонистам больницы Сент-Жюстин, которые могут позвонить доктору Де Роше или дежурному аллергологу. Она (или он) будет оценивать пациента на наличие двухфазной реакции или отсроченной реакции или может направить пациента в аллергологическую клинику или направить пациента в отделение неотложной помощи в зависимости от ситуации. Родителям будет рекомендовано сначала связаться со службами экстренной помощи, если есть серьезная отсроченная реакция.

   Родителям позвонят на следующий день, чтобы узнать о наличии каких-либо аллергических проявлений, которые могли появиться в течение 24 часов после вакцинации.

   4.2.1 Вторая доза

   Детей в возрасте от 2 до 8 лет, которые никогда не получали трехвалентную вакцину против сезонного гриппа и хорошо переносили первую дозу, будут приглашать на повторный визит для получения бустерной дозы через 1 месяц. Вторая доза будет сопровождаться наблюдением в течение 15 минут.

   4.3 Размер выборки

   Поскольку это пилотный проект, мы стремимся набрать 100 пациентов с аллергией на яйца и 100 пациентов контрольной группы. Согласно полученным результатам, в более поздние сроки можно было бы провести многоцентровое исследование на большом количестве пациентов с аллергией на яйца.

   4.4 Первичный результат и статистический анализ

   Первичным исходом будет наличие анафилактических реакций после вакцинации против гриппа LAIV. Анафилактическая реакция будет определяться в соответствии с критериями Брайтонского сотрудничества, международной организации, которая стандартизирует критерии, определяющие побочные эффекты вакцин[23].

   Вторичным результатом будет наличие всех аллергических проявлений, как описано в разделе 4.1.1.3. в течение 24 часов после вакцинации против гриппа.

   Мы сравним долю пациентов и контрольной группы с аллергическими симптомами, используя точный тест Фишера. Мы будем оценивать риск анафилаксии и его 95% доверительный интервал, используя точный метод Клоппера-Пирсона.

   4.5 График и наблюдение за исследованием

   Это исследование будет проводиться в течение 6 месяцев, то есть с октября 2013 г. по март 2014 г., что соответствует периоду вакцинации против гриппа.

   Анализ данных, касающихся анафилактической реакции, будет регулярно проводиться главным исследователем исследования.

   Исследование будет прекращено, если во время исследования произойдет одна из следующих ситуаций:

   • если у ребенка развивается фатальная или почти фатальная реакция;

   • если более чем у 2% детей развиваются реакции, требующие введения адреналина.

     5. Риски и преимущества исследования

   Для пациентов с аллергией на яйца, которые хотят получить вакцину против гриппа, риск участия в этом исследовании представляет собой риск развития аллергической реакции после вакцинации Flumist®.

   Хотя заложенность носа, ринорея и кашель являются наиболее частыми побочными эффектами у пациентов, получающих эту вакцину, если возникает аллергическая реакция, она может проявляться в виде более серьезных симптомов со стороны носа (заложенность носа, ринорея, зуд, чихание, отек), а также оральных симптомов. симптомы или системные симптомы, сопровождающиеся зудом, крапивницей, свистящим дыханием или, в тяжелых случаях, гипотензией, отеком или стеснением в горле и/или затрудненным дыханием. Аллергическая реакция также может проявляться тошнотой, болью в животе и/или внезапной рвотой. Пациенты будут находиться под пристальным наблюдением в течение всей процедуры, а также в течение часа после нее на предмет появления этих симптомов. При необходимости их осматривает врач-исследователь, который оценит потребность в антигистаминных препаратах, адреналине, кортикостероидах или назначит специальные методы для поддержания жизненно важных функций. Риск тяжелой реакции, вероятно, очень низок, учитывая низкое содержание яиц в вакцине.

   Для контрольной группы участие в этом исследовании не сопряжено с дополнительным медицинским риском, поскольку они будут получать вакцину против сезонного гриппа так же, как если бы они не участвовали в исследовании, и не потребуется никаких дополнительных процедур, за исключением период наблюдения 60 минут, последующий телефонный звонок через 24 часа после вакцинации и краткая медицинская анкета.

   Помимо более строгого наблюдения за реакцией на вакцину, контрольная группа не получит никаких прямых преимуществ от своего участия в этом исследовании. Для участников случая интраназальная вакцина против гриппа позволит им получить лучшую защиту от сезонной вакцины против гриппа, чем при введении TIV.

   Кроме того, если полученные результаты подтвердят безопасность FluMist® у пациентов с аллергией на яйца, это позволит убедить медицинских работников в безопасности вакцинации у пациентов с аллергией на яйца. В более долгосрочной перспективе это позволит пациентам с аллергией на яйца получать LAIV, а не ограничиваться TIV.

   6. Исследуемые лекарственные препараты. Вакцина FluMist® производства компании «АстраЗенека» будет предоставлена ​​и направлена ​​в больницу Сент-Жюстин Национальным институтом общественного здравоохранения в соответствии с особыми условиями хранения, установленными производителем. Вакцины будут находиться в условиях, требуемых производителем, в исследовательском центре Сент-Жюстин под ответственностью главного исследователя. Исследовательский центр Ste-Justine оснащен холодильником с мониторами контроля температуры, что позволяет проверять все изменения температуры, о чем затем можно сообщить главному исследователю. Вакцины будут храниться в безопасной и надежной среде. Информация, касающаяся прибытия вакцин, введенных доз и возврата или уничтожения (если это оправдано) вакцин, будет задокументирована.

   7. Защита данных

   Данные, собранные в ходе этого исследования, будут обезличены и введены в базу данных Excel. База данных будет храниться на компьютере Ste-Justine, доступ к которому будет иметь только исследовательская группа. Компьютер защищен именем пользователя и паролем и находится в закрытом офисе.

   8. Отчет о побочных реакциях на лекарства. В этом исследовании канадские правила будут применяться к сообщениям о серьезных побочных эффектах. Для лекарств, используемых в контексте клинических испытаний в Канаде, в Министерство здравоохранения Канады необходимо быстро сообщать только о серьезных и неожиданных побочных эффектах.

   Серьезные, но ожидаемые побочные эффекты и серьезные терапевтические инциденты, наблюдаемые во время клинических испытаний, но не считающиеся вторичными по отношению к рассматриваемому продукту, независимо от того, ожидаются они или нет, не требуют срочного сообщения.

   Отчет заполняется в следующих случаях:

   - в течение 15 дней после того, как стало известно о ситуации, если ее последствия не являются смертельными, но угрожают жизни пациента;

   - как можно скорее в течение 7 дней, следующих за моментом, когда стало известно о ситуации, если наступила смерть или если последствия могут поставить под угрозу жизнь пациента;

   • в течение 8 дней после уведомления Министерства здравоохранения Канады о побочных эффектах подробный отчет, содержащий оценку важности последствий и результатов.

   Каждый случай неблагоприятного воздействия, подлежащего ускоренному декларированию, подлежит отдельной декларации, состоящей из всех элементов, требуемых в руководящих принципах Министерства здравоохранения Канады/ICH E2A: Управление данными о клинической безопасности: определения и стандарты для ускоренной отчетности.

   Данные, касающиеся безвредности лекарств, будут постоянно сообщаться комитету по этике исследований.

   9. Надзор за комитетом по безопасности данных

   Комитет по мониторингу безопасности собранных данных должен быть сформирован профессионалами, не участвующими в разработке настоящего протокола. Должны соблюдаться правила, установленные Министерством здравоохранения Канады.

   Основными обязанностями этого комитета являются следующие:

   1. Периодические встречи (примерно каждые 2 месяца или чаще, если необходимо) для оценки результатов исследования с точки зрения безопасности, управления исследованием и хода набора.
   2. Разработать рекомендации по продолжению, изменению или прекращению исследования.
   3. Для оценки собраны серьезные побочные эффекты.

   10. Этика Родители, которые не желают подписывать форму согласия, могут вакцинировать своих детей TIV в соответствии с обычным клиническим протоколом, рекомендованным Управлением здравоохранения Квебека.

   В формах информации и согласия контрольной группе будет разъяснено, что они должны оставаться в клинике в течение более длительного периода времени после вакцинации, чем обычно требуется (60 минут против 15 минут), и что они должны будут заполнить короткую медицинскую анкету, поскольку а также получить последующий телефонный звонок.

   Безопасность пациентов будет обеспечиваться проведением вакцинации в центре, оснащенным всеми необходимыми материалами и персоналом для быстрого реагирования на анафилактическую реакцию, быстрым доступом в отделение неотложной помощи и тщательным наблюдением.

   Анкета будет идентифицирована только по номеру, и только этот номер будет использоваться в базе данных для обеспечения конфиденциальности.

   11. Расписание

   Июнь 2013 г. Представление комитету по этике

   30 октября 2013 г. Начало вакцинации

   12. Каталожные номера: доступны по запросу.