Tolleranza clinica a un vaccino vivo attenuato contro l'influenza (Flumist®) in una popolazione allergica alle uova

TITOLO: Tolleranza clinica di un vaccino influenzale vivo attenuato (FluMist®) nel contesto dell'immunizzazione antinfluenzale in una popolazione di bambini allergici all'uovo: un progetto pilota. Protocollo n.: FluMist240713.

1. INTRODUZIONE

   In Canada il vaccino antinfluenzale è indicato per tutti i bambini di età compresa tra i 6 ei 23 mesi. Studi epidemiologici e clinici hanno dimostrato che questi bambini hanno un più alto rischio di complicanze e un più alto tasso di ospedalizzazione a causa dell'influenza. I vaccini influenzali inattivati ​​trivalenti (TIV), che vengono somministrati per via intramuscolare, sono stati a lungo utilizzati per la vaccinazione preventiva in questa popolazione. FluMist® è un vaccino influenzale vivo attenuato (LAIV) somministrato per via intranasale, il cui uso è stato approvato in Canada dal 2010[1 ]. Oltre ad evitare i disagi e l'ansia legati ai vaccini intramuscolari, FluMist® offre una migliore protezione contro l'influenza rispetto al TIV. Il Canadian National Advisory Committee on Immunization (NACI) raccomanda l'uso preferenziale di LAIV rispetto a TIV per l'immunizzazione antinfluenzale nei bambini di età pari o superiore a 24 mesi. Inoltre, l'uso di LAIV è favorito per i bambini con malattie croniche e per coloro che soffrono di asma non grave [2].

   Il vaccino antinfluenzale è prodotto utilizzando embrioni di uova di gallina e, come tale, contiene quantità residue minime di ovoalbumina (proteine ​​dell'uovo). Nei pazienti con allergia all'uovo, numerosi studi clinici hanno dimostrato che la sua somministrazione è sicura con un rischio minimo di reazione anafilattica. Pertanto, l'allergia all'uovo non è più una controindicazione alla somministrazione di TIV e questi pazienti possono ora ricevere questo vaccino senza ulteriori precauzioni nei CLSC e negli studi medici[3,4]. Non ci sono studi sulla sicurezza della somministrazione di LAIV in pazienti allergici alle uova. Poiché i pazienti allergici alle uova hanno spesso altre comorbidità correlate all'atopia come l'asma, è auspicabile una maggiore protezione contro l'influenza che può essere ottenuta con LAIV. Il contenuto di proteine ​​dell'uovo in LAIV è paragonabile a quello in TIV e la sua somministrazione è intranasale piuttosto che sistemica. Pertanto, è ragionevole ipotizzare che la somministrazione di LAIV in pazienti allergici alle uova sia sicura quanto la somministrazione di TIV in questa stessa popolazione. Tuttavia, prima di raccomandare LAIV nei pazienti allergici alle uova, è essenziale uno studio sulla sua sicurezza in questa popolazione.

   1.1 Uso delle uova nella produzione di vaccini antinfluenzali

   Poiché i virus sono parassiti intracellulari obbligati, i vaccini contro i virus devono essere prodotti utilizzando cellule umane o animali. I vaccini antinfluenzali attualmente utilizzati in Canada vengono prodotti consentendo al virus di moltiplicarsi negli embrioni di uova di gallina. Nonostante i rigorosi processi di purificazione, questi vaccini, incluso il Flumist®, contengono ancora basse quantità residue di ovoalbumina (proteine ​​dell'uovo). La quantità di ovoalbumina residua differisce, a volte in modo significativo, tra i diversi vaccini antinfluenzali commerciali disponibili in Canada, ma anche tra diversi lotti dello stesso vaccino [3]. Sebbene i produttori debbano garantire che i vaccini antinfluenzali destinati al mercato canadese non contengano più di 0,24 µg/dose di ovoalbumina residua[ ], non sono tenuti a divulgare la quantità finale. Per questo motivo esiste ancora un rischio teorico di anafilassi o ipersensibilità nei pazienti allergici alle uova. Tuttavia, il rischio reale di una reazione anafilattica dopo una vaccinazione antinfluenzale intramuscolare in un paziente allergico all'uovo è piuttosto basso[1].

   1.2 Prevalenza e presentazione clinica dell'allergia all'uovo

   L'allergia all'uovo è una delle allergie alimentari più comuni[6]. Gli studi hanno dimostrato che dall'1 al 2% dei bambini piccoli potrebbe essere allergico alle uova, il che rappresenta circa 800 bambini nella fascia di età compresa tra 12 e 23 mesi in Quebec[7,8]. Questa allergia viene spesso diagnosticata intorno ai 18 mesi di età, quando l'uovo viene introdotto nella dieta del bambino. Quasi la metà dei bambini allergici alle uova viene identificata intorno ai 10 mesi di età[9,10]. Stimiamo che questa allergia sarà completamente scomparsa entro i 5 anni nel 66% dei bambini allergici ea 7 anni nel 75%[11,12]. Negli ultimi decenni, la durata dell'ipersensibilità all'uovo sembra essere aumentata fino alla tarda infanzia e talvolta fino all'adolescenza[13]. L'allergia all'uovo persistente nell'età adulta è rara. L'allergia persistente all'uovo rimane essenzialmente un problema pediatrico. Possiamo quindi stimare che in Quebec ci siano oltre 3000 bambini allergici alle uova tra 1 e 9 anni.

   La presentazione clinica dell'allergia all'uovo varia in modo significativo. I segni ei sintomi delle reazioni allergiche IgE mediate possono toccare molti sistemi e possono avere un'intensità variabile, che va da lieve a grave. I sintomi possono manifestarsi da pochi minuti a diverse ore dopo l'ingestione di un prodotto contenente uova, ma la maggior parte delle reazioni allergiche si verifica entro 30 minuti dal contatto[9]. L'incidenza di gravi reazioni allergiche (anafilassi) alle uova è rara. Stimiamo che dal 7 al 10% di tutte le reazioni anafilattiche dichiarate siano dovute alle proteine ​​dell'uovo[14].

2. SICUREZZA DEI VACCINI NEI PAZIENTI ALLERGICI ALL'UOVO

2.1 Sicurezza del vaccino antinfluenzale nei pazienti allergici all'uovo

Nel 1976, nei campi di reclutamento dell'esercito americano a Fort Dix, nel New Jersey, fu osservata un'epidemia di influenza A suina H1N1. Nonostante questo focolaio fosse relativamente limitato ai campi di reclutamento, le autorità sanitarie americane hanno attuato, nella popolazione generale, una massiccia campagna di vaccinazione contro questo ceppo influenzale. Prima di essere bruscamente interrotto a causa di un aumento del numero di casi di sindrome di Guillain-Barre, oltre 48 milioni di persone erano state vaccinate contro questa malattia. Insieme alla campagna di vaccinazione di massa, il CDC aveva implementato un programma di sorveglianza nazionale per gli effetti collaterali post-vaccinazione e aveva registrato solo 11 casi di anafilassi post-vaccinazione. Nessuno di questi casi si è verificato in pazienti allergici alle uova. Tuttavia, non siamo a conoscenza del numero di persone vaccinate che hanno avuto un'allergia all'uovo, il che limita la portata dei risultati osservati.

Gli studi completati successivamente nei bambini allergici alle uova tendevano a dimostrare che questo vaccino poteva essere somministrato in sicurezza. Il nostro gruppo ha pubblicato una revisione della letteratura di 27 studi precedenti al 2012 (tabella 1) composta da 4172 pazienti allergici all'uovo vaccinati con TVI[3]. Tra questi pazienti non sono stati osservati casi di gravi reazioni allergiche. Le reazioni allergiche osservate più comunemente sono state lievi (eritema locale, orticaria locale o distale, respiro lievemente sibilante), sebbene 1 paziente abbia presentato orticaria generalizzata.

Da allora sono stati pubblicati alcuni altri studi su questo argomento. Più specificamente, lo studio di Greemhawt et al[15] ha dimostrato attraverso coorti retrospettive e prospettiche, la sicurezza della vaccinazione TIV a dose singola in pazienti gravemente allergici alle uova.

Infine, uno studio multicentrico condotto dal nostro gruppo su 5 stagioni di vaccinazione antinfluenzale ha permesso una migliore stima del rischio di reazione allergica. Quattrocentocinquantasette dosi di vaccino influenzale inattivato trivalente sono state somministrate a 367 pazienti, di cui 132 (153 dosi) hanno riportato una grave reazione allergica alle uova[4]. Quattro pazienti hanno riportato possibili lievi reazioni secondarie a precedenti vaccini antinfluenzali (1 orticaria, 2 vomito e 1 eczema), ma durante lo studio non sono state osservate gravi reazioni allergiche. Tredici pazienti hanno sviluppato lievi sintomi di comparsa allergica nelle 24 ore successive alla somministrazione del vaccino, ma nessuno dei 367 pazienti ha sviluppato una reazione anafilattica. Utilizzando un intervallo di confidenza del 95% (IC esatto di Clopper-Pearson), i risultati ottenuti da questo studio ci hanno permesso di stimare un rischio di anafilassi compreso tra 0 e 0,08% (da 0 a 1 su 1250 dosi) per la popolazione globale di pazienti allergici alle uova e tra 0 e 0,62% (da 0 a 1 su 161 dosi) per i pazienti con anamnesi di grave reazione allergica alle uova.

A seguito di questo studio, il protocollo di immunizzazione del Quebec (PIQ) è stato modificato e ora consente la somministrazione del vaccino antinfluenzale in pazienti allergici all'uovo in una singola dose e nei normali centri di vaccinazione. Poiché queste modifiche sono state implementate nel PIQ, in questa popolazione non sono stati segnalati casi di anafilassi o morte.

2.2 Sicurezza del LAIV (Flumist®)

Due formulazioni di FluMist® sono state studiate in tutto il mondo: una congelata (0,5 ml/dose) e una refrigerata (0,2 ml/dose). Queste 2 formulazioni sono prodotte dagli stessi ceppi virali e hanno un grado di efficacia clinica paragonabile. Tuttavia, solo la formulazione refrigerata (0,2 ml/dose) è autorizzata per l'uso in Canada.

FluMist® è composto da virus attenuati che non possono replicarsi alla temperatura della mucosa nasale. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono la congestione nasale e la rinorrea.

Poiché le persone che ricevono questo vaccino possono espellere il virus nelle loro secrezioni nasali nei giorni successivi alla vaccinazione, si raccomanda di evitare questo vaccino nei pazienti immunocompromessi e negli operatori sanitari che sono in contatto con pazienti immunocompromessi. Inoltre, si raccomanda di evitare questo vaccino nei pazienti con asma grave (definiti come un individuo in terapia con corticosteroidi orali o corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi o un individuo con respiro sibilante all'auscultazione) (vedere paragrafo 3.4) e nei pazienti allergici alle uova (vedere paragrafo 3.3).

2.3 Sicurezza di LAIV (Flumist®) in pazienti allergici alle uova: rischio associato a un potenziale allergene somministrato per via intranasale

Quando la quantità di ovoalbumina residua è stata misurata da laboratori indipendenti, sono state trovate solo quantità molto basse, comprese tra 0,00013 e 0,0017 µg per dose da 0,2 ml. La quantità di proteine ​​dell'uovo trovata nel vaccino intranasale è quindi simile a quella trovata nel TVI.

Data la diversa modalità di somministrazione tra TIV e LAIV (intramuscolare vs intranasale), è importante sottolineare il potenziale diverso assorbimento dell'ovoalbumina e il suo impatto sul rischio di una reazione allergica. Alcuni studi hanno analizzato l'assorbimento e la risposta fisiologica quando un allergene alimentare viene somministrato per via intranasale. Più specificamente, Clark et al[16] hanno utilizzato il metodo della provocazione intranasale con arachidi in pazienti allergici per valutare le variazioni termografiche della temperatura nasale. Nel loro studio di provocazione in doppio cieco, sono stati usati 10 µg di estratto di arachidi sterilizzato per una provocazione nasale e tra i 16 pazienti nessuno ha presentato sintomi sistemici. Tenendo conto che la quantità di ovoalbumina nel LAIV è solitamente inferiore a 0,24 µg per dose[1], e che la dose teorica di allergene alimentare è 40 volte superiore nello studio di Clark et al, il rischio di reazione allergica associato alla la somministrazione di LAIV in una popolazione allergica all'uovo sembra molto bassa.

Inoltre, quando l'assorbimento sistemico dei farmaci somministrati per via intranasale viene confrontato con la loro forma orale, è molto meno importante[17]. Ratner et al[18] hanno dimostrato che l'assorbimento del beclometasone era circa quattro volte inferiore rispetto a quando somministrato per via intranasale. La quantità di ovoalbumina che verrà realmente assorbita è probabilmente significativamente inferiore a 0,24 µg contenuti nel LAIV.

2.4 Sicurezza del Flumist® nei pazienti asmatici

A differenza delle raccomandazioni americane che suggeriscono di evitare il LAIV in tutti i pazienti asmatici[19], il National Advisory Committee on Immunization (NACI) della Public Health Agency of Canada (PHAC) raccomanda questo vaccino nei pazienti asmatici ad eccezione di quelli con asma grave definiti come individui asmatici con corticosteroidi orali o con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria o soggetti asmatici con respiro sibilante all'auscultazione[4].

A differenza delle raccomandazioni americane, le raccomandazioni di Health Canada si basano su studi più recenti. Molti studi hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza dell'uso di LAIV in una popolazione di individui asmatici da moderati a gravi ma stabili. Nel 2003, Flemming et al[20] hanno dimostrato in 2000 bambini e adolescenti asmatici una migliore efficacia del LAIV così come un tasso di riacutizzazione dell'asma simile al TIV. Inoltre, Redding et al[21] hanno studiato la sicurezza di LAVI nel 1997 con 48 pazienti di età compresa tra 9 e 17 anni con asma da moderato a grave ma stabile. La percentuale di variazione del volume espiratorio forzato (FEV1) valutata fino al quinto giorno era simile tra il gruppo vaccinato e il gruppo placebo (0,2% contro 0,4%, p=0,78).

2.5 Test intradermici con il vaccino antinfluenzale

I test intradermici con il vaccino antinfluenzale non rilevano i pazienti allergici all'uovo che sono a maggior rischio di sviluppare una reazione allergica dopo la somministrazione del vaccino antinfluenzale. Pertanto, il suo utilizzo è sconsigliato[22 ].

3. OBIETTIVO

Lo scopo di questo studio è verificare la tolleranza clinica del vaccino antinfluenzale inattivato e attenuato (Flumist®) in una popolazione allergica all'uovo. In particolare, stimeremo il rischio di gravi reazioni allergiche nelle 24 ore successive alla vaccinazione con Flumist® in pazienti allergici all'uovo.

4. METODI

4.1 Popolazione :

4.1.1 Gruppo di casi

4.1.1.1 Criteri di inclusione

Bambini di età compresa tra 2 e 17 anni con allergia confermata all'uovo e per i quali è indicato il vaccino antinfluenzale perché considerati ad alto rischio o perché desiderano protezione contro il virus dell'influenza.

4.1.1.2 Conferma di un'allergia all'uovo

La conferma di un'allergia all'uovo richiede una serie di criteri che variano a seconda che abbiano o meno mangiato uova.

4.1.1.3 I pazienti che hanno già mangiato uova devono soddisfare le seguenti 2 condizioni:

1. I pazienti devono aver manifestato nei 60 minuti successivi all'ingestione uno dei segni o sintomi elencati di seguito:

   Lievi segni/sintomi:

   1) Prurito cutaneo o lieve orticaria (meno di 5 placche orticarioidi) o eritema 2) Rinorrea, starnuti o congestione nasale 3) Prurito, eritema, edema o lacrimazione 4) Prurito alla gola o al palato 5) Dispnea (non oggettivata) 6) Vomito o diarrea

   Segni/sintomi da moderati a gravi:

   1. Angioedema facciale
   2. Orticaria sistemica (più di 5 placche orticarioidi)
   3. Dispnea oggettivata o distress respiratorio
   4. Respiro affannoso
   5. Tosse
   6. Debolezza o livello alterato di coscienza
   7. Tutte le altre reazioni che richiedono la somministrazione di epinefrina

2. conferma dell'allergia mediante uno dei seguenti metodi entro 6 mesi dalla reazione:

   1. un prick test della pelle dell'uovo positivo (diametro dell'indurimento > 3 mm in più rispetto al controllo negativo (soluzione fisiologica) letto 10-15 minuti dopo la procedura).
   2. un livello specifico di IgE nell'uovo >0,35 kIU/L

4.1.1.4 Nei pazienti che non hanno mai consumato uova o prodotti contenenti uova o con una storia clinica incerta di reazione alle uova, la diagnosi deve essere confermata con i seguenti 2 metodi nei 6 mesi successivi alla reazione:

1. un test della pelle d'uovo positivo e
2. un livello specifico di IgE dell'uovo misurato da ImmunoCAP di: > 2kIU/L nei bambini di età inferiore a 2 anni o > 7kIU/L nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

4.1.1.5 Criteri di esclusione

Non siamo riusciti a vaccinare i pazienti con le seguenti condizioni. Tuttavia, alcune di queste condizioni possono essere temporanee in quanto reversibili. Pertanto, la vaccinazione deve essere effettuata in un momento in cui la situazione è migliorata.

Criteri di esclusione:

1. asma scarsamente controllato il giorno della vaccinazione definito dalla presenza di respiro sibilante e/o tosse al momento della vaccinazione o respiro sibilante all'auscultazione;
2. asma grave definito come un individuo che assume corticosteroidi orali o corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi;
3. la presenza di un rash orticarioide all'esame fisico;
4. l'uso di antistaminici (prima o seconda generazione) da 3 a 7 giorni (rispettivamente) prima della vaccinazione;
5. la presenza di una malattia acuta da moderata a grave (con ad esempio febbre, irritabilità, pianto inconsolabile, letargia, affaticamento anormale, vomito, diarrea, pallore, cianosi o sudorazione);
6. pazienti immunocompromessi e operatori sanitari a contatto con pazienti immunocompromessi.

4.1.2 Gruppo di controllo

Verranno reclutati 100 individui senza una storia di allergia all'uovo, che non hanno mai ricevuto il vaccino antinfluenzale intranasale. Questi soggetti di controllo saranno reclutati in modo da consentire una distribuzione per età simile ai pazienti allergici.

4.1.2.1 Criteri di inclusione

Bambini di età compresa tra 2 e 17 anni senza una storia di allergia all'uovo e per i quali esiste un'indicazione per il vaccino antinfluenzale perché considerati a rischio di complicanze o perché desiderano una protezione contro il virus influenzale.

4.1.2.2 Criteri di esclusione

Sono gli stessi del gruppo caso. Vedere la sezione 4.1.1.5.

4.1.3 Identificazione dei pazienti

I pazienti allergici saranno contattati a partire da ottobre per informarli di questo progetto. Ciò includerà:

1. Pazienti allergici noti che verranno contattati dai loro stessi allergologi;
2. Pazienti di pediatri e medici di medicina generale che sono stati informati del progetto e che saranno indirizzati;
3. Il dipartimento di allergologia e immunologia invierà ai pazienti noti allergici all'uovo una lettera informandoli del progetto e invitandoli a fissare un appuntamento presso la clinica. Questi pazienti saranno identificati, tra l'altro, da elenchi di livelli positivi di IgE specifiche dell'uovo compilati negli ultimi 24 mesi;
4. Se necessario, potrebbe essere utilizzato un annuncio per il progetto, su supporto scritto o elettronico.

I controlli saranno reclutati presso la clinica per le allergie dell'ospedale Ste-Justine. Questi pazienti possono essere seguiti per le allergie ma non avranno un'allergia all'uovo. I controlli possono anche essere reclutati da annunci nei social media o da altri servizi.

4.2 Procedure cliniche

Il giorno della vaccinazione, i partecipanti dovranno seguire la procedura seguente:

1. Un'infermiera ricercatrice spiegherà ai genitori dei partecipanti cosa ci si deve aspettare nel contesto di questo progetto. Chiederà ai pazienti di leggere il modulo di consenso per il progetto. Dirà che ci sarà un follow-up telefonico 24 ore dopo la vaccinazione per chiedere informazioni sullo stato clinico del bambino. Chi accetta dovrà firmare il modulo di consenso. Se non accettano, saranno vaccinati utilizzando TIV secondo l'attuale raccomandazione della sanità pubblica del Quebec.
2. Nell'ambito dell'approccio clinico del nostro servizio, i genitori compileranno un questionario autosomministrato sulla storia clinica dell'allergia all'uovo del loro bambino. Questo questionario richiederà circa 15 minuti per essere completato. L'allergologo verificherà le risposte con i genitori e procederà all'esame del bambino comprendente esame cutaneo e auscultazione polmonare al massimo 30 minuti prima della vaccinazione. Per i soggetti di controllo, l'esame fisico sarà effettuato anche dall'allergologo in clinica.
3. Per i bambini con allergia all'uovo, verrà eseguita una rivalutazione clinica (skin prick test e livelli di IgE specifiche dell'uovo mediante ImmunoCap) se gli ultimi valori risalgono a più di 6 mesi o se non sono adeguatamente documentati. Questo test richiederà circa 15 minuti.

4. Il vaccino utilizzato sarà il vaccino influenzale vivo attenuato (LAIV), ovvero Flumist® di AstraZeneca. Poiché il contenuto di allergene dell'uovo (ovalbumina) in LAIV è paragonabile al vaccino somministrato per via intramuscolare e poiché il rischio di reazione allergica con TIV si è dimostrato molto basso quando somministrato in una singola dose, il vaccino intranasale Flumist® sarà somministrato dal infermiere o medico in una singola dose di 0,2 ml per via intranasale, come raccomandato dal produttore. Questa vaccinazione sarà seguita da un periodo di osservazione di 60 minuti. Esamineremo il bambino 60 minuti dopo la vaccinazione e in qualsiasi momento se il bambino, il genitore o il personale sospettano una reazione allergica o un effetto avverso.

   Il tempo di attesa dopo la vaccinazione avverrà nella sala d'attesa della clinica per le allergie sotto la supervisione di un'infermiera. Chiederemo ai genitori e al bambino di informare il medico o l'infermiere se osservano una qualsiasi delle seguenti manifestazioni: eritema, prurito, eruzione cutanea, starnuti, rinorrea, lacrimazione, congestione nasale, alterazione della voce, tosse, difficoltà respiratorie, respirazione rumorosa, pallore, debolezza, vomito o diarrea. Chiederemo loro di avvisare anche i membri del gruppo di ricerca di qualsiasi altra reazione o stato riguardante.

5. Prima della partenza i genitori saranno interrogati sulla presenza di sintomi allergici.

   Se si verifica una reazione, verrà trattata in base alla decisione dell'allergologo o del medico di supervisione. La clinica allergologica in cui avverrà la vaccinazione è dotata del materiale necessario per trattare una reazione allergica, ad esempio epinefrina, difenidramina orale e iniettabile, salbutamolo per via inalatoria, corticosteroidi orali e per via endovenosa e ossigeno.

6. Seguito telefonico

   Tutti i genitori riceveranno un numero telefonico di emergenza da contattare in caso di reazione allergica entro le 24 ore successive alla vaccinazione. Queste saranno le informazioni di contatto del ricercatore principale del progetto, la dott.ssa Anne Des Roches, o dell'allergologo di guardia se è assente. Inoltre, il numero di telefono sarà fornito anche ai telefonisti dell'ospedale Ste-Justine che potranno chiamare il dottor Des Roches o l'allergologo di guardia. Lei (o lui) valuterà il paziente per una reazione bifasica o per una reazione ritardata o potrebbe far venire il paziente alla clinica per le allergie o indirizzare il paziente al pronto soccorso a seconda della situazione. Ai genitori verrà consigliato di contattare prima i servizi di emergenza in caso di grave reazione ritardata.

   I genitori saranno chiamati il ​​giorno successivo per informarsi sulla presenza di eventuali manifestazioni allergiche che potrebbero essersi manifestate nelle 24 ore successive alla vaccinazione.

   4.2.1 Seconda dose

   I bambini di età compresa tra i 2 e gli 8 anni, che non hanno mai ricevuto un vaccino contro l'influenza stagionale trivalente e che hanno tollerato la prima dose, saranno invitati a un secondo appuntamento per ricevere una dose di richiamo, 1 mese dopo. La seconda dose sarà seguita da un periodo di osservazione di 15 minuti.

   4.3 Dimensione del campione

   Poiché si tratta di un progetto pilota, miriamo a reclutare 100 pazienti allergici all'uovo e 100 pazienti di controllo. Secondo i risultati, in un secondo momento potrebbe essere condotto uno studio multicentrico su un gran numero di pazienti allergici alle uova.

   4.4 Esito primario e analisi statistica

   L'esito primario sarà la presenza di reazioni anafilattiche a seguito della vaccinazione antinfluenzale con LAIV. Una reazione anafilattica sarà definita secondo i criteri della Brighton Collaboration, un'organizzazione internazionale che standardizza i criteri che definiscono gli effetti collaterali del vaccino[23].

   Gli esiti secondari saranno la presenza di tutte le manifestazioni allergiche come descritto nella sezione 4.1.1.3 entro le 24 ore successive alla vaccinazione antinfluenzale.

   Confronteremo la proporzione di pazienti e controlli che presentano sintomi allergici utilizzando l'esatto test di Fisher. Stimeremo il rischio di anafilassi e il suo intervallo di confidenza al 95% utilizzando il metodo esatto di Clopper-Pearson.

   4.5 Calendario e sorveglianza dello studio

   Questo studio sarà condotto per un periodo di 6 mesi, vale a dire da ottobre 2013 a marzo 2014, che corrisponde al periodo di vaccinazione antinfluenzale.

   Un'analisi dei dati relativi alla reazione anafilattica sarà compilata regolarmente dal ricercatore principale dello studio.

   Lo studio cesserà se durante lo studio si verifica una delle seguenti situazioni:

   • se un bambino sviluppa una reazione fatale o quasi fatale;

   • se più del 2% dei bambini sviluppa reazioni che richiedono la somministrazione di adrenalina.

     5. Rischi e benefici dello studio

   Per i pazienti allergici all'uovo che desiderano il vaccino antinfluenzale, il rischio di partecipazione a questo studio è il rischio di sviluppare una reazione allergica in seguito alla vaccinazione Flumist®.

   Sebbene la congestione nasale, la rinorrea e la tosse siano gli effetti indesiderati riportati più comunemente nei pazienti che ricevono questo vaccino, se si verifica una reazione allergica, potrebbe manifestarsi come sintomi nasali più importanti (congestione, rinorrea, prurito, starnuti, edema), così come o sintomi sistemici, accompagnati da prurito, orticaria, respiro sibilante o, nei casi più gravi, ipotensione, gonfiore o costrizione della gola e/o difficoltà respiratorie. Una reazione allergica può presentarsi anche come nausea, dolore addominale e/o vomito improvviso. I pazienti saranno monitorati attentamente durante l'intera procedura, nonché nell'ora successiva per l'insorgenza di questi sintomi. Se necessario, saranno visitati dal medico dello studio che valuterà la necessità di antistaminici, epinefrina, corticosteroidi o che istituirà tecniche specializzate per mantenere le funzioni vitali. Il rischio di una reazione grave è probabilmente molto basso considerando il basso contenuto di uova nel vaccino.

   Per il gruppo di controllo, non vi è alcun rischio medico aggiuntivo per la partecipazione a questo studio, poiché riceveranno il vaccino contro l'influenza stagionale nello stesso modo in cui lo farebbero se non partecipassero allo studio e non sarà necessaria alcuna procedura supplementare ad eccezione di un periodo di osservazione di 60 minuti, una telefonata di follow-up 24 ore dopo la vaccinazione e un breve questionario medico.

   A parte un'osservazione più rigorosa per le reazioni al vaccino, i controlli non incontreranno alcun beneficio diretto per la loro partecipazione a questo studio. Per i partecipanti al caso, il vaccino antinfluenzale intranasale consentirà loro di ottenere una migliore protezione contro il vaccino antinfluenzale stagionale rispetto a quello ricevuto con TIV.

   Inoltre, se i risultati ottenuti confermeranno la sicurezza di FluMist® nei pazienti allergici all'uovo, ciò consentirà di rassicurare gli operatori sanitari sulla sicurezza della vaccinazione nei pazienti allergici all'uovo. Più a lungo termine, ciò consentirà ai pazienti allergici alle uova di ricevere il LAIV piuttosto che limitarsi al TIV.

   6. Farmaci in esame Il vaccino FluMist® prodotto da AstraZeneca sarà fornito e indirizzato all'ospedale Ste-Justine dall'Istituto nazionale di sanità pubblica nelle condizioni di conservazione specifiche stabilite dal produttore. I vaccini saranno nelle condizioni richieste dal produttore nel centro di ricerca Ste-Justine, sotto la responsabilità del ricercatore principale. Il centro di ricerca Ste-Justine è dotato di un frigorifero con monitor di controllo della temperatura, che consente la verifica di tutti i cambiamenti di temperatura che possono quindi essere segnalati al ricercatore principale. I vaccini saranno conservati in un ambiente sicuro e protetto. Saranno documentate le informazioni relative all'arrivo dei vaccini, alle dosi somministrate e alla restituzione o distruzione (se giustificata) dei vaccini.

   7. Protezione dei dati

   I dati raccolti da questo studio saranno resi anonimi e inseriti in un database Excel. Il database sarà conservato su un computer Ste-Justine a cui potrà accedere solo il gruppo di ricerca. Il computer è protetto da nome utente e password e si trova in un ufficio chiuso a chiave.

   8. Reazioni avverse alla segnalazione di farmaci In questo studio, si applicheranno le normative canadesi per la segnalazione di effetti avversi gravi. Per i farmaci utilizzati nel contesto di studi clinici in Canada, solo gli effetti avversi gravi e inattesi devono essere segnalati rapidamente a Health Canada.

   Gli effetti avversi gravi ma attesi e gli incidenti terapeutici gravi osservati durante la sperimentazione clinica ma non considerati secondari rispetto al prodotto in questione, siano essi previsti o meno, non richiedono una segnalazione accelerata.

   Un rapporto sarà compilato nei seguenti casi:

   - nei 15 giorni successivi al momento in cui la situazione è nota, se l'effetto non è fatale ma mette in pericolo la vita del paziente;

   - appena possibile nei 7 giorni successivi al momento in cui la situazione è nota, se si verifica la morte o se l'effetto può mettere in pericolo la vita del paziente;

   • negli 8 giorni successivi alla notifica di effetti avversi a Health Canada, un rapporto dettagliato contenente una stima dell'importanza delle ripercussioni e dei risultati.

   Ogni caso di effetti avversi soggetti a dichiarazione accelerata sarà sottoposto a una dichiarazione distinta composta da tutti gli elementi richiesti nelle linee guida Health Canada/ICH E2A: Gestione dei dati sulla sicurezza clinica: definizioni e standard per la segnalazione accelerata.

   I dati relativi all'innocuità di un farmaco saranno comunicati in un processo continuo al comitato etico della ricerca.

   9. Comitato di vigilanza sulla sicurezza dei dati

   Un comitato per monitorare la sicurezza dei dati raccolti sarà formato da professionisti che non sono coinvolti nell'elaborazione del presente protocollo. Devono essere seguite le norme stabilite da Health Canada.

   Le principali responsabilità di questo comitato saranno le seguenti:

   1. Riunioni periodiche (circa ogni 2 mesi o più se necessario) per valutare i risultati dello studio rispetto alla sicurezza, alla gestione dello studio e all'andamento del reclutamento.
   2. Elaborare raccomandazioni sulla prosecuzione, modifica o cessazione dello studio.
   3. Per valutare gli effetti avversi gravi compilati.

   10. Etica I genitori che non desiderano firmare il modulo di consenso possono far vaccinare i propri figli con TIV secondo il protocollo clinico regolare come raccomandato dalla sanità pubblica del Quebec.

   I moduli di informazione e consenso spiegheranno al gruppo di controllo che devono rimanere in clinica per un periodo di tempo più lungo dopo la vaccinazione rispetto a quello normalmente richiesto (60 contro 15 minuti) e che dovranno compilare un breve questionario medico come oltre a ricevere una telefonata di follow-up.

   La sicurezza dei pazienti sarà assicurata fornendo la vaccinazione in un centro dotato di tutto il materiale e il personale necessari per rispondere rapidamente a una reazione anafilattica, rapido accesso a un pronto soccorso e stretta osservazione.

   Il questionario sarà identificato solo da un numero e solo questo numero sarà utilizzato nel database per garantire la riservatezza.

   11. Programma

   Giugno 2013 Presentazione al comitato etico

   30 ottobre 2013 Inizio della vaccinazione

   12. Riferimenti: Disponibile su richiesta