Tolerancja kliniczna na żywą atenuowaną szczepionkę przeciw grypie (Flumist®) w populacji uczulonej na jaja

TYTUŁ: Kliniczna tolerancja żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (FluMist®) w kontekście immunizacji przeciw grypie w populacji dzieci z alergią na jajka: projekt pilotażowy. Protokół nr: FluMist240713.

1. WSTĘP

   W Kanadzie szczepionka przeciw grypie jest wskazana dla wszystkich dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy. Badania epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że u tych dzieci istnieje większe ryzyko powikłań i wyższy odsetek hospitalizacji z powodu grypy. Trójwalentne inaktywowane szczepionki przeciw grypie (TIV), które podaje się domięśniowo, są od dawna stosowane w szczepieniach zapobiegawczych w tej populacji. FluMist® to żywa, atenuowana szczepionka przeciw grypie (LAIV) podawana donosowo, która została zatwierdzona do użytku w Kanadzie od 2010 r.[1 ]. Oprócz uniknięcia niedogodności i niepokoju związanego ze szczepionkami domięśniowymi, FluMist® oferuje lepszą ochronę przed grypą niż TIV. Canadian National Advisory Committee on Immunization (NACI) zaleca preferencyjne stosowanie LAIV zamiast TIV w szczepieniach przeciwko grypie u dzieci w wieku 24 miesięcy i starszych. Ponadto stosowanie LAIV jest preferowane u dzieci z chorobami przewlekłymi i cierpiących na astmę o łagodnym przebiegu [2].

   Szczepionka przeciw grypie jest wytwarzana z zarodków jaja kurzego i jako taka zawiera minimalne ilości resztkowe albuminy jaja kurzego (białka jaja). U pacjentów z alergią na jaja liczne badania kliniczne wykazały, że jego podawanie jest bezpieczne przy bardzo niewielkim ryzyku wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W związku z tym alergia na jaja nie jest już przeciwwskazaniem do otrzymania TIV i ci pacjenci mogą teraz otrzymać tę szczepionkę bez dalszych środków ostrożności w CLSC i gabinetach lekarskich[3,4]. Nie ma badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania LAIV u pacjentów z alergią na jajka. Ponieważ pacjenci z alergią na jajka często mają inne choroby współistniejące związane z atopią, takie jak astma, pożądana jest zwiększona ochrona przed grypą, którą można osiągnąć za pomocą LAIV. Zawartość białka jaja w LAIV jest porównywalna z zawartością w TIV, a podawanie odbywa się raczej donosowo niż ogólnoustrojowo. Dlatego uzasadnione jest postawienie hipotezy, że podawanie LAIV pacjentom z alergią na jajka jest tak samo bezpieczne jak podawanie TIV w tej samej populacji. Jednak przed zaleceniem LAIV pacjentom z alergią na jajka, niezbędne jest badanie dotyczące jego bezpieczeństwa w tej populacji.

   1.1 Wykorzystanie jaj w produkcji szczepionek przeciw grypie

   Ponieważ wirusy są bezwzględnymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi, szczepionki przeciwko wirusom muszą być produkowane przy użyciu komórek ludzkich lub zwierzęcych. Szczepionki przeciw grypie stosowane obecnie w Kanadzie są wytwarzane poprzez umożliwienie namnażania się wirusa w zarodkach kurzych jaj. Pomimo rygorystycznych procesów oczyszczania szczepionki te, w tym Flumist®, nadal zawierają niewielkie ilości resztkowe albuminy jaja kurzego. Ilość resztkowej albuminy jaja kurzego różni się, czasami znacząco, między różnymi komercyjnymi szczepionkami przeciw grypie dostępnymi w Kanadzie, ale także między różnymi seriami tej samej szczepionki [3]. Chociaż producenci muszą zapewnić, że szczepionki przeciw grypie przeznaczone na rynek kanadyjski nie zawierają więcej niż 0,24 µg/dawkę resztkowej albuminy jaja kurzego[ ], nie są zobowiązani do ujawniania ostatecznej ilości. Z tego powodu u pacjentów z alergią na jaja nadal istnieje teoretyczne ryzyko anafilaksji lub nadwrażliwości. Jednak rzeczywiste ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej po domięśniowym szczepieniu przeciw grypie u osoby z alergią na jajka jest dość niskie [1].

   1.2 Częstość występowania i obraz kliniczny alergii na jajka

   Alergia na jajka jest jedną z najczęstszych alergii pokarmowych[6]. Badania wykazały, że 1 do 2% małych dzieci może być uczulonych na jajka, co odpowiada około 800 dzieciom w wieku od 12 do 23 miesięcy w Quebecu[7,8]. Alergię tę często diagnozuje się około 18 miesiąca życia, kiedy do diety dziecka wprowadzane jest jajko. Prawie połowa dzieci z alergią na jaja jest wykrywana w wieku około 10 miesięcy[9,10]. Szacujemy, że alergia ta całkowicie ustąpi do 5 roku życia u 66% dzieci z alergią, a do 7 roku życia u 75% [11,12]. Wydaje się, że w ostatnich dziesięcioleciach czas trwania nadwrażliwości na jaja wydłużał się aż do późnego dzieciństwa, a czasem do okresu dojrzewania[13]. Uporczywa alergia na jaja w wieku dorosłym jest rzadkością. Utrzymująca się alergia na jajka zasadniczo pozostaje problemem pediatrycznym. Możemy zatem oszacować, że w Quebecu jest ponad 3000 dzieci z alergią na jaja w wieku od 1 do 9 lat.

   Obraz kliniczny alergii na jajka jest bardzo zróżnicowany. Objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji alergicznych, w których pośredniczy IgE, mogą dotyczyć wielu układów i mogą mieć różną intensywność, od łagodnej do ciężkiej. Objawy mogą wystąpić w ciągu kilku minut do kilku godzin po spożyciu produktu zawierającego jaja, ale większość reakcji alergicznych pojawia się w ciągu 30 minut od kontaktu[9]. Występowanie ciężkich reakcji alergicznych (anafilaksji) na jaja jest rzadkie. Szacujemy, że 7 do 10% wszystkich deklarowanych reakcji anafilaktycznych jest spowodowanych białkiem jaja[14].

2. BEZPIECZEŃSTWO SZCZEPIONEK U PACJENTÓW Z ALERGIĄ NA JAJA

2.1 Bezpieczeństwo szczepionki przeciw grypie u pacjentów z alergią na jajka

W 1976 roku w obozach werbunkowych armii amerykańskiej w Fort Dix w stanie New Jersey zaobserwowano wybuch epidemii świńskiej grypy A H1N1. Pomimo tego, że epidemia ta była stosunkowo ograniczona do obozów rekrutacyjnych, amerykańskie władze ds. Zdrowia przeprowadziły w populacji ogólnej masową kampanię szczepień przeciwko temu szczepowi grypy. Przed nagłym wstrzymaniem z powodu wzrostu liczby przypadków zespołu Guillaina-Barre'a ponad 48 milionów ludzi zostało zaszczepionych przeciwko tej chorobie. Wspólnie z kampanią masowych szczepień CDC wdrożyło krajowy program nadzoru skutków ubocznych po szczepieniu i zarejestrowało tylko 11 przypadków anafilaksji poszczepiennej. Żaden z tych przypadków nie wystąpił u pacjentów z alergią na jajka. Nie jesteśmy jednak świadomi liczby zaszczepionych osób, które miały alergię na jajka, co ogranicza zakres obserwowanych wyników.

Badania przeprowadzone później na dzieciach z alergią na jaja wykazywały tendencję do wykazania, że ​​ta szczepionka może być bezpiecznie podawana. Nasza grupa opublikowała przegląd piśmiennictwa 27 badań sprzed 2012 roku (tabela 1), obejmujących 4172 pacjentów z alergią na jaja, zaszczepionych TVI [3]. Wśród tych pacjentów nie zaobserwowano przypadków ciężkich reakcji alergicznych. Najczęściej obserwowane reakcje alergiczne były łagodne (miejscowy rumień, miejscowa lub dystalna pokrzywka, łagodny świszczący oddech), chociaż u 1 pacjenta wystąpiła pokrzywka uogólniona.

Od tego czasu ukazało się kilka innych opracowań na ten temat. Dokładniej, badanie przeprowadzone przez Greemhawta i wsp.[15] wykazało w kohortach retrospektywnych i prospektywnych bezpieczeństwo pojedynczej dawki szczepionki TIV u pacjentów z silną alergią na jajka.

Wreszcie, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone przez naszą grupę w ciągu 5 sezonów szczepień przeciwko grypie pozwoliło na lepsze oszacowanie ryzyka reakcji alergicznej. Czterysta pięćdziesiąt siedem dawek trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciw grypie podano 367 pacjentom, z których 132 (153 dawki) zgłosiło ciężką reakcję alergiczną na jaja [4]. Czterech pacjentów zgłosiło możliwe łagodne reakcje wtórne do poprzednich szczepionek przeciw grypie (1 pokrzywka, 2 wymioty i 1 egzema), ale podczas badania nie zaobserwowano żadnych ciężkich reakcji alergicznych. U trzynastu pacjentów wystąpiły łagodne objawy alergiczne w ciągu 24 godzin po podaniu szczepionki, ale u żadnego z 367 pacjentów nie wystąpiła reakcja anafilaktyczna. Wykorzystując 95% przedział ufności (dokładny CI Cloppera-Pearsona), uzyskane wyniki tego badania pozwoliły nam oszacować ryzyko anafilaksji między 0 a 0,08% (0 do 1 na 1250 dawek) dla globalnej populacji pacjentów z alergią na jajka i od 0 do 0,62% (0 do 1 na 161 dawek) u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na jaja w wywiadzie.

Po tym badaniu zmieniono protokół szczepień Quebecu (PIQ) i obecnie zezwala się na podawanie szczepionki przeciw grypie pacjentom z alergią na jajka w pojedynczej dawce i w zwykłych ośrodkach szczepień. Od czasu wprowadzenia tych zmian w PIQ, w tej populacji nie zgłoszono żadnych przypadków anafilaksji ani zgonów.

2.2 Bezpieczeństwo LAIV (Flumist®)

Na całym świecie przebadano dwa preparaty FluMist®: zamrożony (0,5 ml/dawkę) i schłodzony (0,2 ml/dawkę). Te 2 preparaty są wytwarzane z tych samych szczepów wirusowych i mają porównywalny stopień skuteczności klinicznej. Jednak w Kanadzie dopuszczony jest do użytku tylko schłodzony preparat (0,2 ml/dawkę).

FluMist® składa się z atenuowanych wirusów, które nie mogą replikować się w temperaturze błony śluzowej nosa. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są przekrwienie błony śluzowej nosa i wyciek z nosa.

Ponieważ osoby otrzymujące tę szczepionkę mogą wydalać wirusa z wydzieliną nosową w dniach po szczepieniu, zaleca się unikanie tej szczepionki u pacjentów z obniżoną odpornością oraz pracowników służby zdrowia, którzy mają kontakt z pacjentami z obniżoną odpornością. Ponadto zaleca się unikanie tej szczepionki u pacjentów z ciężką astmą (zdefiniowaną jako osoba leczona kortykosteroidami doustnymi lub dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych lub osoba, u której występuje świszczący oddech podczas osłuchiwania) (patrz punkt 3.4) oraz pacjentów z alergią na jajka (patrz punkt 3.3).

2.3 Bezpieczeństwo LAIV (Flumist®) u pacjentów z alergią na jajka: ryzyko związane z potencjalnym alergenem podanym donosowo

Gdy ilość resztkowej albuminy jaja kurzego została zmierzona przez niezależne laboratoria, stwierdzono tylko bardzo małe ilości, w zakresie od 0,00013 do 0,0017 µg na dawkę 0,2 ml. Ilość białka jaja kurzego zawarta w szczepionce donosowej jest zatem podobna do tej występującej w TVI.

Biorąc pod uwagę inny sposób podawania TIV i LAIV (domięśniowo i donosowo), należy podkreślić potencjalnie różne wchłanianie albuminy jaja kurzego i jej wpływ na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznej. Niektóre badania analizowały wchłanianie i odpowiedź fizjologiczną, gdy alergen pokarmowy jest podawany donosowo. Dokładniej, Clark i wsp.[16] zastosowali metodę donosowej prowokacji orzeszkami ziemnymi u pacjentów z alergią w celu oceny termograficznych zmian temperatury w nosie. W badaniu z podwójnie ślepą próbą prowokacji użyto 10 µg sterylizowanego ekstraktu z orzeszków ziemnych do prowokacji donosowej i wśród 16 pacjentów żaden nie wykazywał objawów ogólnoustrojowych. Biorąc pod uwagę, że ilość albuminy jaja kurzego w LAIV jest zwykle mniejsza niż 0,24 µg na dawkę[1], a teoretyczna dawka alergenu pokarmowego jest 40-krotnie większa w badaniu Clarka i wsp., ryzyko wystąpienia reakcji alergicznej związane z podawanie LAIV w populacji z alergią na jaja wydaje się bardzo niskie.

Co więcej, porównując ogólnoustrojową absorpcję leków podawanych donosowo z ich postacią doustną, ma to znacznie mniejsze znaczenie[17]. Ratner i wsp. [18 ] wykazali, że wchłanianie beklometazonu było około czterokrotnie mniejsze niż po podaniu donosowym. Ilość albuminy jaja kurzego, która rzeczywiście zostanie wchłonięta, jest prawdopodobnie znacznie mniejsza niż 0,24 µg zawartej w LAIV.

2.4 Bezpieczeństwo Flumist® u pacjentów z astmą

W przeciwieństwie do zaleceń amerykańskich, które sugerują unikanie LAIV u wszystkich pacjentów z astmą[19], Narodowy Komitet Doradczy ds. Szczepień (NACI) Kanadyjskiej Agencji Zdrowia Publicznego (PHAC) zaleca tę szczepionkę pacjentom z astmą, z wyjątkiem osób z ciężką astmą, zdefiniowanych jako osoby z astmą na doustnych kortykosteroidach lub na dużych dawkach wziewnych kortykosteroidów lub u osób z astmą ze świszczącym oddechem podczas osłuchiwania [4].

W przeciwieństwie do zaleceń amerykańskich, zalecenia Health Canada opierają się na nowszych badaniach. Wiele badań wykazało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania LAIV w populacji osób z astmą o umiarkowanym lub ciężkim, ale stabilnym przebiegu. W 2003 roku Flemming i wsp. [20 ] wykazali u 2000 dzieci i młodzieży chorych na astmę lepszą skuteczność LAIV oraz podobną do TIV częstość zaostrzeń astmy. Ponadto Redding i wsp.[21] zbadali bezpieczeństwo LAVI w 1997 roku na 48 pacjentach w wieku od 9 do 17 lat z umiarkowaną do ciężkiej, ale stabilną astmą. Procent zmiany natężonej objętości wydechowej (FEV1) ocenianej do piątego dnia był podobny w grupie szczepionej iw grupie placebo (0,2% w porównaniu z 0,4%, p=0,78).

2.5 Test śródskórny ze szczepionką przeciw grypie

Testy śródskórne ze szczepionką przeciw grypie nie wykrywają pacjentów z alergią na jajka, którzy są bardziej narażeni na wystąpienie reakcji alergicznej po podaniu szczepionki przeciw grypie. Dlatego jego stosowanie nie jest zalecane[22 ].

3. CEL

Celem tego badania jest weryfikacja tolerancji klinicznej inaktywowanej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (Flumist®) w populacji uczulonej na jajka. Dokładniej, ocenimy ryzyko ciężkich reakcji alergicznych w ciągu 24 godzin po szczepieniu Flumist® u pacjentów z alergią na jajka.

4. METODY

4.1 Ludność:

4.1.1 Grupa przypadków

4.1.1.1 Kryteria włączenia

Dzieci w wieku od 2 do 17 lat z potwierdzoną alergią na jaja kurze, którym zaleca się szczepienie przeciw grypie, ponieważ uważa się je za grupy wysokiego ryzyka lub pragną ochrony przed wirusem grypy.

4.1.1.2 Potwierdzenie alergii na jajka

Potwierdzenie alergii na jajka wymaga zestawu kryteriów, które różnią się w zależności od tego, czy dziecko kiedykolwiek jadło jajka, czy nie.

4.1.1.3 Pacjenci, którzy już zjedli jajka, muszą spełniać 2 warunki:

1. U pacjentów musiał wystąpić w ciągu 60 minut po spożyciu jeden z wymienionych poniżej objawów przedmiotowych lub podmiotowych:

   Łagodne objawy/objawy:

   1) Świąd skóry lub łagodna pokrzywka (mniej niż 5 blaszek pokrzywkowych) lub rumień 2) Wyciek z nosa, kichanie lub przekrwienie błony śluzowej nosa 3) Świąd, rumień, obrzęk lub łzawienie 4) Świąd gardła lub podniebienia 5) Duszność (nie uprzedmiotowiona) 6) Wymioty lub biegunka

   Umiarkowane do ciężkich oznaki/objawy:

   1. Obrzęk naczynioruchowy twarzy
   2. Pokrzywka układowa (więcej niż 5 blaszek pokrzywkowych)
   3. Uprzedmiotowiona duszność lub niewydolność oddechowa
   4. Świszczący oddech
   5. Kaszel
   6. Osłabienie lub zmieniony poziom świadomości
   7. Wszystkie inne reakcje wymagające podania epinefryny

2. potwierdzenie alergii jedną z poniższych metod w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia reakcji:

   1. dodatni punktowy test skórny jaja (średnica stwardnienia > 3 mm większa niż kontrola ujemna (sól fizjologiczna) odczytana po 10-15 minutach od zabiegu).
   2. poziom swoistej IgE jaja >0,35 kIU/l

4.1.1.4 U pacjentów, którzy nigdy nie spożywali jaj lub produktów zawierających jaja lub z niepewną historią kliniczną reakcji na jaja, diagnozę należy potwierdzić za pomocą następujących 2 metod w ciągu 6 miesięcy po wystąpieniu reakcji:

1. pozytywny test skórki jajka i
2. poziom swoistej IgE jaja mierzony za pomocą ImmunoCAP: > 2 kIU/L u dzieci poniżej 2 lat lub > 7 kIU/L u dzieci w wieku 2 lat i starszych.

4.1.1.5 Kryteria wykluczenia

Nie mogliśmy zaszczepić pacjentów z następującymi schorzeniami. Jednak niektóre z tych warunków mogą być tymczasowe, ponieważ są odwracalne. Dlatego szczepienie należy wykonać w momencie, gdy sytuacja ulegnie poprawie.

Kryteria wyłączenia:

1. źle kontrolowana astma w dniu szczepienia, określona przez obecność świszczącego oddechu i/lub kaszlu w czasie szczepienia lub świszczącego oddechu przy osłuchiwaniu;
2. astma ciężka zdefiniowana jako osoba przyjmująca kortykosteroidy doustne lub kortykosteroidy wziewne w dużych dawkach;
3. obecność pokrzywkowej wysypki w badaniu przedmiotowym;
4. stosowanie leków przeciwhistaminowych (pierwszej lub drugiej generacji) 3 do 7 dni (odpowiednio) przed szczepieniem;
5. obecność umiarkowanej do ciężkiej ostrej choroby (z na przykład gorączką, drażliwością, nieutulonym płaczem, letargiem, nietypowym zmęczeniem, wymiotami, biegunką, bladością, sinicą lub obfitym poceniem się);
6. pacjentów z obniżoną odpornością i pracowników służby zdrowia mających kontakt z pacjentami z obniżoną odpornością.

4.1.2 Grupa kontrolna

Zrekrutowanych zostanie 100 osób bez historii alergii na jajka, które nigdy nie otrzymały donosowej szczepionki przeciw grypie. Te osoby kontrolne będą rekrutowane w sposób umożliwiający podobny rozkład wiekowy pacjentów z alergią.

4.1.2.1 Kryteria włączenia

Dzieci w wieku od 2 do 17 lat bez alergii na jajka w wywiadzie, dla których istnieją wskazania do szczepienia przeciw grypie, ponieważ uważa się je za narażone na ryzyko powikłań lub pragną ochrony przed wirusem grypy.

4.1.2.2 Kryteria wykluczenia

Są takie same jak w przypadku grupy. Patrz sekcja 4.1.1.5.

4.1.3 Identyfikacja pacjentów

Od października będziemy kontaktować się z pacjentami z alergiami w celu poinformowania ich o tym projekcie. Obejmuje to:

1. Znani alergicy, z którymi skontaktują się sami alergologowie;
2. Pacjenci pediatrów i lekarzy ogólnych, którzy zostali poinformowani o projekcie i którzy zostaną skierowani;
3. Oddział alergologii i immunologii wyśle ​​do znanych pacjentów z alergią na jaja list informujący ich o projekcie i zapraszający na wizytę w klinice. Pacjenci ci zostaną zidentyfikowani m.in. na podstawie list dodatnich poziomów IgE swoistych dla jaj, wykonanych w ciągu ostatnich 24 miesięcy;
4. W razie potrzeby można wykorzystać reklamę projektu w formie pisemnej lub elektronicznej.

Kontrole będą rekrutowane w klinice alergologicznej w szpitalu Ste-Justine. Tych pacjentów można obserwować pod kątem alergii, ale nie będą mieli alergii na jajka. Kontrole mogą być również rekrutowane przez reklamy w mediach społecznościowych lub przez inne usługi.

4.2 Procedury kliniczne

W dniu szczepienia uczestnicy będą musieli postępować zgodnie z poniższą procedurą:

1. Pielęgniarka badawcza wyjaśni rodzicom uczestników, czego należy się spodziewać w kontekście tego projektu. Poprosi pacjentów o zapoznanie się z formularzem zgody na projekt. Wspomni, że 24 godziny po szczepieniu odbędzie się telefoniczna kontrola, aby zapytać o stan kliniczny dziecka. Osoby, które zaakceptują, będą musiały podpisać formularz zgody. Jeśli nie zaakceptują, zostaną zaszczepione TIV zgodnie z aktualnymi zaleceniami zdrowia publicznego Quebecu.
2. W kontekście podejścia klinicznego naszego serwisu, rodzice wypełnią automatycznie wypełnioną ankietę dotyczącą historii klinicznej alergii na jaja ich dziecka. Wypełnienie tego kwestionariusza zajmie około 15 minut. Alergolog zweryfikuje odpowiedzi z rodzicami i przystąpi do badania dziecka obejmującego badanie skóry i osłuchiwanie płuc najpóźniej 30 minut przed szczepieniem. W przypadku osób kontrolnych badanie fizykalne zostanie również przeprowadzone przez alergologa w klinice.
3. W przypadku dzieci z alergią na jaja zostanie przeprowadzona ocena kliniczna (punktowy test skórny i poziom IgE swoistej dla jaj metodą ImmunoCap), jeśli najnowsze wartości mają więcej niż 6 miesięcy lub jeśli nie są odpowiednio udokumentowane. Ten test zajmie około 15 minut.

4. Stosowaną szczepionką będzie żywa, atenuowana szczepionka przeciw grypie (LAIV), tj. Flumist® firmy AstraZeneca. Ponieważ zawartość alergenu jaja kurzego (albuminy jaja kurzego) w LAIV jest porównywalna ze szczepionką podawaną domięśniowo oraz wykazano, że ryzyko reakcji alergicznej po podaniu TIV w pojedynczej dawce jest bardzo niskie, szczepionka donosowa Flumist® będzie podawana przez pielęgniarkę lub lekarza w jednorazowej dawce 0,2 ml donosowo, zgodnie z zaleceniami producenta. Po tym szczepieniu nastąpi 60-minutowa obserwacja. Zbadamy dziecko 60 minut po szczepieniu oraz w dowolnym momencie, jeśli dziecko, rodzic lub personel podejrzewa reakcję alergiczną lub działanie niepożądane.

   Czas oczekiwania po szczepieniu odbywać się będzie w poczekalni poradni alergologicznej pod nadzorem pielęgniarki. Poprosimy rodziców i dziecko o poinformowanie lekarza lub pielęgniarki, jeśli zaobserwują którykolwiek z następujących objawów: rumień, świąd, wysypka, kichanie, wyciek z nosa, łzawienie, przekrwienie błony śluzowej nosa, zmiana głosu, kaszel, trudności w oddychaniu, głośny oddech, bladość, osłabienie, wymioty lub biegunka. Poprosimy ich również o poinformowanie członków zespołu badawczego o innych reakcjach lub stanach niepokojących.

5. Przed wyjazdem rodzice zostaną przesłuchani na obecność objawów alergicznych.

   Jeśli wystąpi reakcja, będzie ona leczona na podstawie decyzji alergologa lub lekarza nadzorującego. Poradnia alergologiczna, w której odbędzie się szczepienie, wyposażona jest w niezbędny sprzęt do leczenia reakcji alergicznej tj. epinefrynę, difenhydraminę doustną i iniekcyjną, salbutamol wziewny, kortykosteroidy doustne i dożylne oraz tlen.

6. Śledzenie telefoniczne

   Wszyscy rodzice otrzymają numer alarmowy, pod którym można się skontaktować w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej w ciągu 24 godzin po szczepieniu. Będą to dane kontaktowe głównego badacza projektu, dr Anne Des Roches, lub alergologa dyżurującego w przypadku jej nieobecności. Ponadto numer telefonu zostanie również przekazany telefonistom Szpitala Ste-Justine, którzy będą mogli zadzwonić do Dr Des Roches lub alergologa na wezwanie. Ona (lub on) oceni pacjenta pod kątem reakcji dwufazowej lub reakcji opóźnionej lub może skierować pacjenta do kliniki alergologicznej lub skierować pacjenta na oddział ratunkowy w zależności od sytuacji. Rodzice zostaną poinformowani, aby najpierw skontaktowali się ze służbami ratunkowymi, jeśli wystąpi poważna opóźniona reakcja.

   Rodzice zostaną wezwani następnego dnia, aby zapytać o obecność jakichkolwiek objawów alergii, które mogły pojawić się w ciągu 24 godzin po szczepieniu.

   4.2.1 Druga dawka

   Dzieci w wieku od 2 do 8 lat, które nigdy nie otrzymały trójwalentnej szczepionki przeciw grypie sezonowej i które tolerowały pierwszą dawkę, zostaną zaproszone na drugą wizytę w celu podania dawki przypominającej 1 miesiąc później. Po drugiej dawce nastąpi 15-minutowa obserwacja.

   4.3 Wielkość próby

   Ponieważ jest to projekt pilotażowy, naszym celem jest rekrutacja 100 pacjentów z alergią na jajka i 100 pacjentów z grupy kontrolnej. Zgodnie z wynikami, wieloośrodkowe badanie na dużej liczbie pacjentów z alergią na jaja można byłoby przeprowadzić w późniejszym czasie.

   4.4 Pierwotny wynik i analiza statystyczna

   Głównym rezultatem będzie obecność reakcji anafilaktycznych po szczepieniu przeciw grypie LAIV. Reakcja anafilaktyczna zostanie zdefiniowana zgodnie z kryteriami Brighton Collaboration, międzynarodowej organizacji standaryzującej kryteria określające skutki uboczne szczepionek[23].

   Drugorzędnymi wynikami będzie obecność wszystkich objawów alergicznych, jak opisano w sekcji 4.1.1.3 w ciągu 24 godzin po szczepieniu przeciw grypie.

   Za pomocą dokładnego testu Fishera porównamy odsetek pacjentów i grupę kontrolną z objawami alergii. Oszacujemy ryzyko anafilaksji i jego 95% przedział ufności metodą dokładną Cloppera-Pearsona.

   4.5 Harmonogram i nadzór nad badaniem

   Badanie to będzie prowadzone przez okres 6 miesięcy, tj. od października 2013 do marca 2014, co odpowiada okresowi szczepień przeciw grypie.

   Analiza danych dotyczących reakcji anafilaktycznej będzie regularnie opracowywana przez głównego badacza badania.

   Badanie zostanie przerwane, jeśli w trakcie badania wystąpi jedna z następujących sytuacji:

   • jeśli u dziecka rozwinie się śmiertelna lub prawie śmiertelna reakcja;

   • jeśli u ponad 2% dzieci wystąpią reakcje wymagające podania epinefryny.

     5. Ryzyka i korzyści płynące z badania

   W przypadku pacjentów z alergią na jajka, którzy chcą otrzymać szczepionkę przeciw grypie, ryzyko udziału w tym badaniu jest związane z ryzykiem wystąpienia reakcji alergicznej po szczepieniu Flumist®.

   Chociaż przekrwienie błony śluzowej nosa, wyciek z nosa i kaszel są najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących tę szczepionkę, jeśli wystąpi reakcja alergiczna, może ona objawiać się ważniejszymi objawami ze strony nosa (przekrwienie błony śluzowej nosa, wyciek z nosa, świąd, kichanie, obrzęk), jak również lub objawy ogólnoustrojowe, którym towarzyszy świąd, pokrzywka, świszczący oddech lub, w ciężkich przypadkach, niedociśnienie, obrzęk lub ucisk w gardle i (lub) trudności w oddychaniu. Reakcja alergiczna może również objawiać się nudnościami, bólem brzucha i/lub nagłymi wymiotami. Pacjenci będą ściśle monitorowani podczas całego zabiegu, a także w godzinie następującej po nim pod kątem wystąpienia tych objawów. W razie potrzeby zostaną zbadani przez lekarza prowadzącego badanie, który oceni zapotrzebowanie na leki przeciwhistaminowe, epinefrynę, kortykosteroidy lub wdroży specjalistyczne techniki w celu utrzymania funkcji życiowych. Ryzyko ciężkiej reakcji jest prawdopodobnie bardzo niskie, biorąc pod uwagę niską zawartość jaj w szczepionce.

   W przypadku grupy kontrolnej udział w tym badaniu nie wiąże się z żadnym dodatkowym ryzykiem medycznym, ponieważ będą oni otrzymywać szczepionkę przeciw grypie sezonowej w taki sam sposób, jak gdyby nie brali udziału w badaniu, i nie będzie konieczna żadna dodatkowa procedura, z wyjątkiem okres obserwacji 60 minut, telefon kontrolny 24 godziny po szczepieniu i krótki kwestionariusz medyczny.

   Poza bardziej rygorystyczną obserwacją reakcji na szczepionkę, grupa kontrolna nie odniesie żadnych bezpośrednich korzyści z udziału w tym badaniu. Dla uczestników przypadku donosowa szczepionka przeciw grypie pozwoli im uzyskać lepszą ochronę przed szczepionką przeciw grypie sezonowej niż otrzymana z TIV.

   Ponadto, jeśli uzyskane wyniki potwierdzą bezpieczeństwo FluMist® u pacjentów z alergią na jaja, pozwoli to zapewnić personelowi medycznemu bezpieczeństwo szczepień u pacjentów z alergią na jaja. W dłuższej perspektywie umożliwi to pacjentom z alergią na jajka otrzymywanie LAIV zamiast ograniczania się do TIV.

   6. Badane leki Szczepionka FluMist® wyprodukowana przez AstraZeneca zostanie dostarczona i przetransportowana do szpitala Ste-Justine przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w określonych warunkach przechowywania określonych przez producenta. Szczepionki będą przechowywane w warunkach wymaganych przez producenta w ośrodku badawczym Ste-Justine, na odpowiedzialność głównego badacza. Centrum badawcze Ste-Justine wyposażone jest w lodówkę z monitorami kontroli temperatury, co pozwala na weryfikację wszystkich zmian temperatury, które następnie można zgłosić kierownikowi badań. Szczepionki będą przechowywane w bezpiecznym środowisku. Informacje dotyczące przybycia szczepionek, podanych dawek oraz zwrotu lub zniszczenia (jeśli jest to uzasadnione) szczepionek zostaną udokumentowane.

   7. Ochrona danych

   Dane zebrane z tego badania zostaną zanonimizowane i wprowadzone do bazy danych Excel. Baza danych będzie przechowywana na komputerze Ste-Justine, do którego dostęp ma tylko zespół badawczy. Komputer jest chroniony nazwą użytkownika i hasłem i znajduje się w zamkniętym biurze.

   8. Zgłaszanie działań niepożądanych leków W tym badaniu kanadyjskie przepisy będą miały zastosowanie do zgłaszania poważnych działań niepożądanych. W przypadku leków stosowanych w kontekście badań klinicznych w Kanadzie tylko poważne i nieoczekiwane działania niepożądane muszą być szybko zgłaszane do Health Canada.

   Poważne, ale spodziewane działania niepożądane i poważne incydenty terapeutyczne zaobserwowane podczas badania klinicznego, ale nieuważane za drugorzędne w stosunku do danego produktu, niezależnie od tego, czy są spodziewane, czy nie, nie wymagają przyspieszonego zgłaszania.

   Raport zostanie sporządzony w następujących przypadkach:

   - w ciągu 15 dni od momentu, gdy sytuacja jest znana, jeżeli skutek nie jest śmiertelny, ale zagraża życiu pacjenta;

   - jak najszybciej w ciągu 7 dni od momentu, gdy sytuacja jest znana, jeśli nastąpił zgon lub skutek może zagrozić życiu pacjenta;

   • w ciągu 8 dni od powiadomienia Health Canada o niepożądanych skutkach szczegółowy raport zawierający oszacowanie znaczenia reperkusji i ustaleń.

   Każdy przypadek działań niepożądanych podlegających zgłoszeniu w trybie przyspieszonym zostanie poddany oddzielnemu zgłoszeniu, składającemu się ze wszystkich elementów wymaganych w wytycznych Health Canada/ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.

   Dane dotyczące nieszkodliwości leku będą na bieżąco przekazywane komisji etyki badań naukowych.

   9. Nadzór komisji bezpieczeństwa danych

   Komitet do monitorowania bezpieczeństwa gromadzonych danych zostanie utworzony przez profesjonalistów, którzy nie są zaangażowani w opracowywanie niniejszego protokołu. Należy przestrzegać przepisów określonych przez Health Canada.

   Do głównych zadań tego komitetu należy:

   1. Okresowe spotkania (mniej więcej co 2 miesiące lub częściej w razie potrzeby) w celu oceny wyników badania pod kątem bezpieczeństwa, zarządzania badaniem i przebiegu rekrutacji.
   2. Opracowanie zaleceń dotyczących kontynuacji, modyfikacji lub zaprzestania badania.
   3. Do oceny zebrano poważne skutki uboczne.

   10. Etyka Rodzice, którzy nie chcą podpisać formularza zgody, mogą zaszczepić swoje dzieci szczepionką TIV zgodnie z regularnym protokołem klinicznym zalecanym przez służby zdrowia Quebecu.

   Formularze informacji i zgody wyjaśnią grupie kontrolnej, że muszą pozostać w klinice przez dłuższy czas po szczepieniu, niż jest to normalnie wymagane (60 w porównaniu z 15 minutami) oraz że będą musieli wypełnić krótki kwestionariusz medyczny zgodnie z art. a także otrzymać telefon zwrotny.

   Bezpieczeństwo pacjentów zapewnią szczepienia w ośrodku wyposażonym we wszystkie niezbędne materiały i personel do szybkiej reakcji na reakcję anafilaktyczną, szybki dojazd na SOR i ścisłą obserwację.

   Kwestionariusz będzie identyfikowany wyłącznie numerem i tylko ten numer będzie używany w bazie danych w celu zapewnienia poufności.

   11. Harmonogram

   Czerwiec 2013 Zgłoszenie do komisji etycznej

   30 października 2013 Rozpoczęcie szczepień

   12. Referencje: Dostępne na żądanie