Klinická tolerance k živé atenuované vakcíně proti chřipce (Flumist®) u populace alergické na vejce

NÁZEV: Klinická tolerance živé, atenuované vakcíny proti chřipce (FluMist®) v kontextu imunizace proti chřipce u populace dětí alergických na vajíčka: Pilotní projekt. Číslo protokolu: FluMist240713.

1. ÚVOD

   V Kanadě je vakcína proti chřipce indikována pro všechny děti ve věku od 6 do 23 měsíců. Epidemiologické a klinické studie prokázaly, že tyto děti mají vyšší riziko komplikací a vyšší míru hospitalizace v důsledku chřipky. Trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce (TIV), které se aplikují intramuskulárně, se u této populace již dlouho používají k preventivnímu očkování. FluMist® je živá atenuovaná vakcína proti chřipce (LAIV) podávaná intranazálně, která byla schválena pro použití v Kanadě od roku 2010[1]. Kromě toho, že se vyhnete nepříjemnostem a obavám spojeným s intramuskulárními vakcínami, FluMist® nabízí lepší ochranu proti chřipce než TIV. Kanadský národní poradní výbor pro imunizaci (NACI) doporučuje přednostní použití LAIV před TIV pro imunizaci proti chřipce u dětí ve věku 24 měsíců a starších. Kromě toho je použití LAIV upřednostňováno u dětí s chronickým onemocněním au pacientů s lehkým astmatem [2].

   Vakcína proti chřipce se vyrábí z embryí slepičích vajec a jako taková obsahuje minimální zbytková množství ovalbuminu (vaječné bílkoviny). U pacientů s alergií na vajíčka četné klinické studie prokázaly, že jeho podávání je bezpečné s velmi malým rizikem anafylaktické reakce. Alergie na vajíčka již není kontraindikací pro podání TIV a tito pacienti nyní mohou tuto vakcínu dostat bez dalších opatření v CLSC a v lékařských ordinacích[3•,4•]. Neexistují žádné studie o bezpečnosti podávání LAIV u pacientů alergických na vajíčka. Vzhledem k tomu, že pacienti alergičtí na vajíčka mají často další komorbidity související s atopií, jako je astma, je žádoucí zvýšená ochrana proti chřipce, které lze dosáhnout pomocí LAIV. Obsah vaječných bílkovin v LAIV je srovnatelný s obsahem v TIV a jeho podávání je spíše intranazální než systémové. Proto je rozumné předpokládat, že podávání LAIV u pacientů alergických na vajíčka je stejně bezpečné jako podávání TIV u stejné populace. Před doporučením LAIV u pacientů alergických na vajíčka je však nezbytná studie o jeho bezpečnosti u této populace.

   1.1 Použití vajec při výrobě vakcín proti chřipce

   Protože viry jsou obligátní intracelulární parazité, vakcíny proti virům musí být vyráběny s použitím lidských nebo zvířecích buněk. Vakcíny proti chřipce, které se v současnosti používají v Kanadě, se vyrábějí tak, že se virus nechá množit v embryích slepičích vajec. Navzdory přísným purifikačním procesům tyto vakcíny, včetně Flumist®, stále obsahují nízké zbytkové množství ovalbuminu (vaječné bílkoviny). Množství zbytkového ovalbuminu se někdy významně liší mezi různými komerčními vakcínami proti chřipce dostupnými v Kanadě, ale také mezi různými šaržemi stejné vakcíny [3]. Zatímco výrobci musí zajistit, aby vakcíny proti chřipce určené pro kanadský trh neobsahovaly více než 0,24 µg/dávka zbytkového ovalbuminu[ ], nejsou povinni prozradit konečné množství. Z tohoto důvodu u pacientů alergických na vajíčka stále existuje teoretické riziko anafylaxe nebo hypersenzitivity. Reálné riziko anafylaktické reakce po intramuskulární vakcinaci proti chřipce u pacientů s alergií na vajíčka je však poměrně nízké[1].

   1.2 Prevalence a klinický obraz alergie na vajíčka

   Alergie na vejce je jednou z nejčastějších potravinových alergií[6]. Studie prokázaly, že 1 až 2 % malých dětí může být alergických na vejce, což představuje přibližně 800 dětí ve věkové skupině 12 až 23 měsíců v Quebecu[7•,8]. Tato alergie je často diagnostikována kolem 18. měsíce věku dítěte, kdy je vejce zavedeno do jídelníčku dítěte. Téměř polovina dětí alergických na vajíčka je identifikována ve věku kolem 10 měsíců[9••,10•]. Odhadujeme, že tato alergie zcela vymizí do 5. roku věku u 66 % alergických dětí a ve věku 7 let u 75 %[11•,12••]. Zdá se, že v posledních desetiletích se trvání přecitlivělosti na vajíčka prodlužovalo až do pozdního dětství a někdy do adolescence[13•]. Přetrvávající alergie na vajíčka do dospělosti je vzácná. Přetrvávající alergie na vajíčka v podstatě zůstává pediatrickým problémem. Můžeme tedy odhadnout, že v Quebecu je více než 3000 dětí alergických na vejce ve věku od 1 do 9 let.

   Klinický obraz alergie na vajíčka se významně liší. Známky a příznaky alergických reakcí zprostředkovaných IgE se mohou dotknout mnoha systémů a mohou mít různou intenzitu, od mírné až po těžkou. Příznaky se mohou objevit během několika minut až několika hodin po požití produktu obsahujícího vejce, ale většina alergických reakcí se objeví do 30 minut po kontaktu[9]. Výskyt závažných alergických reakcí (anafylaxe) na vejce je vzácný. Odhadujeme, že 7 až 10 % všech deklarovaných anafylaktických reakcí je způsobeno vaječným proteinem[14•].

2. BEZPEČNOST VAKCÍN U PACIENTŮ ALERGICKÝCH NA VEJCE

2.1 Bezpečnost vakcíny proti chřipce u pacientů alergických na vajíčka

V roce 1976 bylo v náborových táborech americké armády ve Fort Dix v New Jersey pozorováno vypuknutí prasečí chřipky H1N1. Navzdory tomu, že tato epidemie byla relativně omezena na náborové tábory, americké zdravotnické úřady zavedly v obecné populaci masivní očkovací kampaň proti tomuto kmenu chřipky. Před náhlým zastavením kvůli nárůstu počtu případů syndromu Guillain-Barre bylo proti této nemoci očkováno přes 48 milionů lidí. Společně s hromadnou očkovací kampaní zavedlo CDC národní program sledování postvakcinačních vedlejších účinků a registrovalo pouze 11 případů postvakcinační anafylaxe. Žádný z těchto případů se nevyskytl u pacientů alergických na vajíčka. Není nám však znám počet očkovaných osob, které měly alergii na vajíčka, což omezuje rozsah pozorovaných výsledků.

Studie dokončené poté u dětí alergických na vejce měly tendenci prokázat, že tato vakcína může být bezpečně podána. Naše skupina publikovala přehled literatury 27 studií před rokem 2012 (tabulka 1) sestávající ze 4 172 pacientů alergických na vajíčka očkovaných TVI[3]. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné případy závažných alergických reakcí. Nejčastěji pozorované alergické reakce byly mírné (lokální erytém, lokální nebo distální kopřivka, mírně sípavé dýchání), ačkoli 1 pacient měl generalizovanou kopřivku.

Od té doby byly publikovány některé další studie na toto téma. Konkrétněji studie Greemhawta et al[15] prokázala prostřednictvím retrospektivních a prospektivních kohort bezpečnost jednorázové vakcinace TIV u pacientů s těžkou alergií na vajíčka.

Konečně, multicentrická studie provedená naší skupinou během 5 sezón vakcíny proti chřipce umožnila lepší odhad rizika alergické reakce. Čtyři sta padesát sedm dávek trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce bylo podáno 367 pacientům, z nichž 132 (153 dávek) hlásilo závažnou alergickou reakci na vejce[4]. Čtyři pacienti uváděli možné mírné reakce sekundární k předchozím vakcínám proti chřipce (1 kopřivka, 2 zvracení a 1 ekzém), ale během studie nebyly pozorovány žádné závažné alergické reakce. U 13 pacientů se během 24 hodin po podání vakcíny objevily mírné alergické příznaky, ale u žádného z 367 pacientů se nerozvinula anafylaktická reakce. S použitím 95% intervalu spolehlivosti (Clopper-Pearson exaktní CI) nám získané výsledky této studie umožnily odhadnout riziko anafylaxe mezi 0 a 0,08 % (0 až 1 na 1250 dávek) pro globální populaci pacientů alergických na vajíčka a mezi 0 až 0,62 % (0 až 1 na 161 dávek) u pacientů s anamnézou těžké alergické reakce na vejce.

V návaznosti na tuto studii byl quebecký imunizační protokol (PIQ) upraven a nyní umožňuje podávání vakcíny proti chřipce pacientům alergickým na vajíčka v jedné dávce a v obvyklých očkovacích centrech. Vzhledem k tomu, že tyto změny byly implementovány v PIQ, nebyly v této populaci hlášeny žádné případy anafylaxe nebo úmrtí.

2.2 Bezpečnost LAIV (Flumist®)

Celosvětově byly studovány dvě formulace FluMist®: zmrazená (0,5 ml/dávka) a chlazená (0,2 ml/dávka). Tyto 2 formulace jsou vyrobeny ze stejných virových kmenů a mají srovnatelný stupeň klinické účinnosti. V Kanadě je však povoleno použití pouze chlazené (0,2 ml/dávka).

FluMist® se skládá z oslabených virů, které se nemohou replikovat při teplotě nosní sliznice. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou ucpaný nos a rinorea.

Vzhledem k tomu, že lidé dostávající tuto vakcínu mohou vylučovat virus nosními sekrety ve dnech po očkování, doporučuje se vyhnout se této vakcíně u imunokompromitovaných pacientů a zdravotnických pracovníků, kteří jsou v kontaktu s imunokompromitovanými pacienty. Dále se doporučuje vyhýbat se této vakcíně pacientům s těžkým astmatem (definovaným jako jedinec užívající perorální kortikosteroidy nebo vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů nebo jedinec s pískoty při poslechu) (viz bod 3.4) a pacienti alergičtí na vajíčka (viz bod 3.3).

2.3 Bezpečnost LAIV (Flumist®) u pacientů alergických na vajíčka: riziko spojené s potenciálním alergenem podávaným intranazálně

Když bylo množství zbytkového ovalbuminu měřeno nezávislými laboratořemi, byla zjištěna pouze velmi malá množství v rozmezí 0,00013 až 0,0017 µg na dávku 0,2 ml. Množství vaječného proteinu nalezeného v intranazální vakcíně je tedy podobné množství nalezenému v TVI.

Vzhledem k odlišnému způsobu podání mezi TIV a LAIV (intramuskulární versus intranazální) je důležité zdůraznit potenciálně odlišnou absorpci ovalbuminu a jeho dopad na riziko alergické reakce. Některé studie analyzovaly absorpci a fyziologickou odpověď, když je potravinový alergen podán intranazálně. Clark et al[16•] konkrétněji použili metodu intranazální provokace arašídů u alergických pacientů k vyhodnocení termografických změn nosní teploty. V jejich dvojitě zaslepené provokační studii bylo k nosní provokaci použito 10 µg sterilizovaného arašídového extraktu a mezi 16 pacienty žádný nevykazoval systémové příznaky. Vezmeme-li v úvahu, že množství ovalbuminu v LAIV je obvykle nižší než 0,24 µg na dávku[1] a že teoretická dávka potravinového alergenu je ve studii Clarka et al. 40krát vyšší, riziko alergické reakce spojené s podávání LAIV u populace alergické na vajíčka se zdá být velmi nízké.

Navíc, když se systémová absorpce intranazálně podávaných léků srovnává s jejich perorální formou, je to mnohem méně důležité[17•]. Ratner et al[18] prokázali, že absorpce beklometazonu byla přibližně čtyřikrát nižší než při intranazálním podání. Množství ovalbuminu, které bude skutečně absorbováno, je pravděpodobně významně menší než 0,24 µg obsažené v LAIV.

2.4 Bezpečnost Flumistu® u astmatických pacientů

Na rozdíl od amerických doporučení, která navrhují vyhnout se LAIV u všech astmatických pacientů[19], Národní poradní výbor pro imunizaci (NACI) Kanadské agentury veřejného zdraví (PHAC) doporučuje tuto vakcínu u astmatických pacientů kromě pacientů s těžkým astmatem definovaným jako astmatici. na perorálních kortikosteroidech nebo na vysokých dávkách inhalačních kortikosteroidů nebo u astmatických jedinců s pískoty při poslechu [4].

Na rozdíl od amerických doporučení jsou doporučení Health Canada založena na novějších studiích. Mnoho studií prokázalo účinnost a bezpečnost použití LAIV v populaci středně těžkých až těžkých, ale stabilních astmatiků. V roce 2003 Flemming et al [20] prokázali u 2000 astmatických dětí a dospívajících lepší účinnost LAIV a také četnost exacerbací astmatu podobnou TIV. Kromě toho Redding et al [21•] studovali bezpečnost LAVI v roce 1997 u 48 pacientů ve věku 9 až 17 let se středně těžkým až těžkým, ale stabilním astmatem. Procento změny usilovného výdechového objemu (FEV1) hodnocené do pátého dne bylo podobné mezi očkovanou skupinou a skupinou s placebem (0,2 % versus 0,4 %, p=0,78).

2.5 Intradermální testování vakcínou proti chřipce

Intradermální testování vakcínou proti chřipce neodhalí pacienty s alergií na vejce, u kterých je po podání vakcíny proti chřipce vyšší riziko rozvoje alergické reakce. Proto se jeho použití nedoporučuje[22].

3. ZAMĚŘTE

Cílem této studie je ověřit klinickou toleranci inaktivované, atenuované vakcíny proti chřipce (Flumist®) u populace alergické na vajíčka. Konkrétněji odhadneme riziko závažných alergických reakcí během 24 hodin po očkování přípravkem Flumist® u pacientů alergických na vajíčka.

4. METODY

4.1 Populace:

4.1.1 Případová skupina

4.1.1.1 Kritéria zařazení

Děti ve věku od 2 do 17 let s potvrzenou alergií na vajíčka, pro které je vakcína proti chřipce indikována, protože jsou považovány za vysoce rizikové nebo protože si přejí ochranu proti viru chřipky.

4.1.1.2 Potvrzení alergie na vejce

Potvrzení alergie na vejce vyžaduje soubor kritérií, která se liší v závislosti na tom, zda někdy jedli vejce nebo ne.

4.1.1.3 Pacienti, kteří již snědli vejce, musí splňovat následující 2 podmínky:

1. U pacientů se během 60 minut po požití musí objevit některý z níže uvedených příznaků nebo příznaků:

   Mírné zpěvy/příznaky:

   1) kožní svědění nebo mírná kopřivka (méně než 5 kopřivkových plaků) nebo erytém 2) rinorea, kýchání nebo ucpaný nos 3) svědění, erytém, edém nebo slzení 4) svědění v krku nebo na patře 5) dušnost) zvracení6) zvracení průjem

   Středně těžké až závažné příznaky/symptomy:

   1. Obličejový angioedém
   2. Systémová kopřivka (více než 5 kopřivkových plaků)
   3. Objektivizovaná dušnost nebo respirační tíseň
   4. Sípavé dýchání
   5. Kašel
   6. Slabost nebo změněná úroveň vědomí
   7. Všechny ostatní reakce vyžadující podání adrenalinu

2. potvrzení alergie jednou z následujících metod do 6 měsíců od reakce:

   1. pozitivní test vpichu do kůže vajíčka (průměr zatvrdnutí > 3 mm větší než negativní kontrola (fyziologický roztok) odečet 10 až 15 minut po zákroku).
   2. specifická hladina IgE vajíčka >0,35 kIU/l

4.1.1.4 U pacientů, kteří nikdy nekonzumovali vejce nebo produkty obsahující vejce nebo s nejistou klinickou anamnézou reakce na vejce, musí být diagnóza potvrzena následujícími 2 metodami během 6 měsíců po reakci:

1. pozitivní cenový test na kůži vajec a
2. specifická hladina IgE ve vajíčku měřená pomocí ImmunoCAP: > 2 kIU/l u dětí mladších 2 let nebo > 7 kIU/l u dětí ve věku 2 let a starších.

4.1.1.5 Kritéria vyloučení

Nemohli jsme očkovat pacienty s následujícími stavy. Některé z těchto stavů však mohou být dočasné, protože jsou reverzibilní. Očkovat se tedy musí až ve chvíli, kdy se situace zlepšila.

Kritéria vyloučení:

1. špatně kontrolované astma v den očkování definované přítomností sípavého dýchání a/nebo kašle v době očkování nebo sípáním při poslechu;
2. těžké astma definované jako jedinec užívající perorální kortikosteroidy nebo vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů;
3. přítomnost kopřivkové vyrážky při fyzickém vyšetření;
4. použití antihistaminik (první nebo druhé generace) 3 až 7 dní (v tomto pořadí) před očkováním;
5. přítomnost středně těžkého až těžkého akutního onemocnění (například horečka, podrážděnost, neutišitelný pláč, letargie, abnormální únava, zvracení, průjem, bledost, cyanóza nebo pocení);
6. imunokompromitovaných pacientů a zdravotnických pracovníků v kontaktu s imunokompromitovanými pacienty.

4.1.2 Kontrolní skupina

Bude přijato 100 jedinců bez anamnézy alergie na vajíčka, kteří nikdy nedostali intranazální vakcínu proti chřipce. Tyto kontrolní subjekty budou vybrány způsobem, který umožní podobné rozdělení věku jako u alergických pacientů.

4.1.2.1 Kritéria zařazení

Děti ve věku od 2 do 17 let bez alergie na vajíčka v anamnéze a pro které je indikována vakcína proti chřipce, protože jsou považovány za ohrožené komplikacemi nebo protože si přejí ochranu proti viru chřipky.

4.1.2.2 Kritéria vyloučení

Jsou stejné jako ve skupině případů. Viz část 4.1.1.5.

4.1.3 Identifikace pacientů

Alergičtí pacienti budou od října kontaktováni, abychom je informovali o tomto projektu. To bude zahrnovat:

1. Známí alergičtí pacienti, které budou kontaktovat sami jejich alergologové;
2. Pacienti pediatrů a praktických lékařů, kteří byli o projektu informováni a kteří budou doporučeni;
3. Oddělení alergie a imunologie rozešle známým pacientům s alergií na vajíčka dopis, v němž je informuje o projektu a vyzve je k návštěvě kliniky. Tito pacienti budou identifikováni mimo jiné na základě seznamů pozitivních hladin specifických IgE pro vajíčka za posledních 24 měsíců;
4. Podle potřeby lze použít inzerát na projekt v písemných médiích nebo elektronicky.

Kontroly budou přijaty na alergologické klinice v nemocnici Ste-Justine. Tito pacienti mohou být sledováni kvůli alergiím, ale nebudou mít alergii na vejce. Kontroly mohou být také získávány reklamami na sociálních médiích nebo jinými službami.

4.2 Klinické postupy

V den očkování budou muset účastníci dodržovat následující postup:

1. Výzkumná sestra vysvětlí rodičům účastníků, co lze v kontextu tohoto projektu očekávat. Požádá pacienty, aby si přečetli formulář souhlasu s projektem. Zmíní se, že 24 hodin po očkování bude následovat telefonická kontrola s dotazem na klinický stav dítěte. Ti, kteří přijímají, budou muset podepsat formulář souhlasu. Pokud nepřijmou, budou očkováni pomocí TIV podle aktuálního doporučení quebeckého veřejného zdraví.
2. V rámci klinického přístupu naší služby rodiče vyplní automaticky zadaný dotazník o klinické anamnéze alergie na vajíčka jejich dítěte. Vyplnění tohoto dotazníku zabere přibližně 15 minut. Alergolog ověří odpovědi u rodičů a nejpozději 30 minut před očkováním přistoupí k vyšetření dítěte včetně vyšetření kůže a auskultace plic. U kontrolních subjektů provede fyzikální vyšetření také alergolog v ambulanci.
3. U dětí s alergií na vajíčka bude provedeno klinické přehodnocení (test vpichem do kůže a hladiny specifických IgE pro vejce pomocí ImmunoCap), pokud jsou poslední hodnoty starší než 6 měsíců nebo pokud nejsou dostatečně zdokumentovány. Tento test bude trvat přibližně 15 minut.

4. Použitou vakcínou bude živá, atenuovaná vakcína proti chřipce (LAIV), tj. Flumist® od AstraZeneca. Vzhledem k tomu, že obsah vaječného alergenu (ovalbuminu) v LAIV je srovnatelný s intramuskulárně podanou vakcínou a že riziko alergické reakce s TIV bylo prokázáno jako velmi nízké při podání v jedné dávce, bude intranazální vakcína Flumist® podávána sestra nebo lékař v jedné dávce 0,2 ml intranazálně, podle doporučení výrobce. Po tomto očkování bude následovat 60 minut pozorování. Dítě vyšetříme 60 minut po očkování a kdykoliv má dítě, rodič nebo personál podezření na alergickou reakci nebo nežádoucí účinek.

   Čekací doba po očkování proběhne v čekárně alergologické ambulance pod dohledem sestry. Požádáme rodiče a dítě, aby informovali lékaře nebo sestru, pokud pozorují některý z následujících projevů: erytém, svědění, vyrážka, kýchání, rýma, slzení, ucpaný nos, změna hlasu, kašel, dýchací potíže, hlučné dýchání, bledost, slabost, zvracení nebo průjem. Požádáme je, aby také informovali členy výzkumného týmu o jakýchkoli dalších reakcích nebo týkajících se stavů.

5. Před odjezdem budou rodiče dotázáni na přítomnost alergických příznaků.

   Pokud se reakce objeví, bude léčena na základě rozhodnutí alergologa nebo supervizního lékaře. Alergologická ambulance, kde bude probíhat očkování, je vybavena potřebným materiálem pro léčbu alergické reakce, tj. adrenalinem, perorálním a injekčním difenhydraminem, inhalačním salbutamolem, perorálními a intravenózními kortikosteroidy a kyslíkem.

6. Telefonické sledování

   Všichni rodiče obdrží do 24 hodin po očkování nouzové telefonní číslo, na které se mohou obrátit v případě alergické reakce. Toto budou kontaktní informace na hlavní řešitelku projektu, Dr. Anne Des Roches, nebo na alergologa, pokud je nepřítomen. Kromě toho bude telefonní číslo poskytnuto také telefonistům nemocnice Ste-Justine, kteří mohou zavolat Dr. Des Roches nebo alergologovi na zavolání. Ta (nebo on) pacienta vyhodnotí na dvoufázovou reakci nebo na opožděnou reakci nebo může pacienta nechat dostavit do alergologické ambulance nebo jej odeslat na pohotovost podle situace. Rodičům bude doporučeno, aby nejprve kontaktovali záchrannou službu, pokud dojde k závažné opožděné reakci.

   Rodiče budou vyzváni následující den, aby se zeptali na přítomnost jakéhokoli alergického projevu, který se mohl objevit během 24 hodin po očkování.

   4.2.1 Druhá dávka

   Děti ve věku od 2 do 8 let, které nikdy nedostaly trivalentní vakcínu proti sezónní chřipce a které tolerovaly první dávku, budou pozvány na druhou schůzku k podání posilovací dávky o 1 měsíc později. Po druhé dávce bude následovat doba sledování 15 minut.

   4.3 Velikost vzorku

   Protože se jedná o pilotní projekt, naším cílem je získat 100 pacientů s alergií na vejce a 100 kontrolních pacientů. Podle výsledků by mohla být později provedena multicentrická studie na velkém počtu pacientů s alergií na vajíčka.

   4.4 Primární výsledek a statistická analýza

   Primárním výsledkem bude přítomnost anafylaktických reakcí po očkování proti chřipce LAIV. Anafylaktická reakce bude definována podle kritérií Brighton Collaboration, mezinárodní organizace, která standardizuje kritéria definující vedlejší účinky vakcíny[23].

   Sekundárním výsledkem bude přítomnost všech alergických projevů, jak je popsáno v části 4.1.1.3 do 24 hodin po očkování proti chřipce.

   Porovnáme podíl pacientů a kontroly s alergickými příznaky pomocí exaktního Fisherova testu. Odhadneme riziko anafylaxe a její 95% interval spolehlivosti pomocí Clopper-Pearsonovy exaktní metody.

   4.5 Harmonogram a dohled nad studiem

   Tato studie bude probíhat po dobu 6 měsíců, tj. od října 2013 do března 2014, což odpovídá období očkování proti chřipce.

   Analýza dat týkajících se anafylaktické reakce bude pravidelně sestavována hlavním řešitelem studie.

   Studie bude ukončena, pokud během studie nastane jedna z následujících situací:

   • pokud se u dítěte vyvine smrtelná nebo téměř smrtelná reakce;

   • pokud se u více než 2 % dětí objeví reakce vyžadující podání adrenalinu.

     5. Rizika a přínosy studie

   U pacientů s alergií na vejce, kteří touží po vakcíně proti chřipce, je riziko účasti v této studii riziko rozvoje alergické reakce po očkování Flumist®.

   Ačkoli ucpaný nos, výtok z nosu a kašel jsou nejčastějšími hlášenými vedlejšími účinky u pacientů léčených touto vakcínou, pokud se objeví alergická reakce, může se projevit jako důležitější nosní příznaky (ucpaný nos, rýma, svědění, kýchání, edém), stejně jako orální příznaky nebo systémové příznaky doprovázené svěděním, kopřivkou, sípavým dýcháním nebo v závažných případech hypotenzí, otokem nebo sevřením hrdla a/nebo potížemi s dýcháním. Alergická reakce se také může projevit jako nevolnost, bolest břicha a/nebo náhlé zvracení. Pacienti budou pečlivě sledováni během celé procedury a také v hodině po ní, aby se u nich tyto příznaky objevily. V případě potřeby je uvidí lékař studie, který zhodnotí potřebu antihistaminik, epinefrinu, kortikosteroidů nebo zavede specializované techniky k udržení vitálních funkcí. Riziko závažné reakce je pravděpodobně velmi nízké s ohledem na nízký obsah vajec ve vakcíně.

   Pro kontrolní skupinu neexistuje žádné další zdravotní riziko pro účast v této studii, protože budou dostávat vakcínu proti sezónní chřipce stejným způsobem, jakým by dostávali, kdyby se studie neúčastnili, a nebude nutný žádný doplňkový postup s výjimkou dobu pozorování 60 minut, následný telefonát 24 hodin po očkování a krátký lékařský dotazník.

   Kromě přísnějšího pozorování reakcí na vakcínu se kontroly nesetkají s žádnými přímými přínosy vyplývajícími z jejich účasti v této studii. Účastníkům případu intranazální vakcína proti chřipce umožní získat lepší ochranu proti sezónní chřipkové vakcíně, než je tomu u TIV.

   Kromě toho, pokud získané výsledky potvrdí bezpečnost FluMist® u pacientů alergických na vajíčka, umožní to ujištění zdravotníků o bezpečnosti očkování u pacientů alergických na vajíčka. Z dlouhodobého hlediska to umožní pacientům alergickým na vejce dostávat LAIV spíše než být omezeni na TIV.

   6. Zkoumané léky Vakcínu FluMist® od společnosti AstraZeneca poskytne a do nemocnice Ste-Justin Hospital zasílá Státní zdravotní ústav za specifických podmínek skladování stanovených výrobcem. Vakcíny budou za podmínek požadovaných výrobcem ve výzkumném středisku Ste-Justine, za které odpovídá hlavní zkoušející. Výzkumné centrum Ste-Justine je vybaveno lednicí s monitory kontroly teploty, které umožňují ověření všech změn teploty, které pak mohou být hlášeny hlavnímu řešiteli. Vakcíny budou skladovány v bezpečném prostředí. Informace týkající se příchodu vakcín, podaných dávek a vrácení nebo zničení (je-li zaručeno) vakcín budou zdokumentovány.

   7. Ochrana dat

   Údaje sestavené z této studie budou anonymizovány a vloženy do databáze Excel. Databáze bude uložena na počítači Ste-Justine, ke kterému má přístup pouze výzkumný tým. Počítač je chráněn uživatelským jménem a heslem a je umístěn v uzamčené kanceláři.

   8. Hlášení nežádoucích účinků léků V této studii budou pro hlášení závažných nežádoucích účinků platit kanadské předpisy. U léků používaných v rámci klinických studií v Kanadě musí být Health Canada rychle hlášeny pouze závažné a neočekávané nežádoucí účinky.

   Závažné, ale očekávané nežádoucí účinky a závažné terapeutické příhody pozorované během klinického hodnocení, ale nepovažované za druhotné vzhledem k danému přípravku, bez ohledu na to, zda se očekávají či nikoli, nevyžadují urychlené hlášení.

   Zpráva bude dokončena v následujících případech:

   - do 15 dnů od okamžiku, kdy je situace známa, pokud účinek není smrtelný, ale ohrožuje život pacienta;

   - co nejdříve do 7 dnů následujících po okamžiku, kdy je situace známa, nastane-li smrt nebo může-li účinek ohrozit život pacienta;

   • do 8 dnů po oznámení o nepříznivých účincích Health Canada podrobnou zprávu obsahující odhad důležitosti dopadů a zjištění.

   Každý případ nepříznivých účinků podléhající urychlenému prohlášení bude podroben samostatnému prohlášení sestávajícím ze všech prvků požadovaných v pokynech Health Canada/ICH E2A: Správa údajů o klinické bezpečnosti: Definice a standardy pro urychlené hlášení.

   Údaje týkající se neškodnosti léčiva budou v rámci probíhajícího procesu sdělovány etické komisi výzkumu.

   9. Dohled výboru pro bezpečnost dat

   Výbor pro sledování bezpečnosti shromážděných dat bude tvořen odborníky, kteří nejsou zapojeni do zpracování tohoto protokolu. Je třeba dodržovat předpisy stanovené organizací Health Canada.

   Hlavní povinnosti tohoto výboru jsou následující:

   1. Pravidelné schůzky (přibližně každé 2 měsíce nebo v případě potřeby i vícekrát) k vyhodnocení výsledků studie s ohledem na bezpečnost, řízení studie a postup náboru.
   2. Vypracovat doporučení pro pokračování, úpravu nebo ukončení studie.
   3. K vyhodnocení byly sestaveny závažné nežádoucí účinky.

   10. Etika Rodiče, kteří si nepřejí podepsat formulář souhlasu, mohou nechat své děti očkovat TIV v souladu s běžným klinickým protokolem podle doporučení quebeckého veřejného zdraví.

   Formuláře s informacemi a souhlasem vysvětlí kontrolní skupině, že musí zůstat na klinice po delší dobu po očkování, než by bylo normálně vyžadováno (60 oproti 15 minutám), a že bude muset vyplnit krátký lékařský dotazník jako a také přijmout následný telefonát.

   Bezpečnost pacientů bude zajištěna poskytnutím očkování v centru vybaveném veškerým potřebným materiálem a personálem pro rychlou reakci na anafylaktickou reakci, rychlým přístupem na pohotovost a pečlivým sledováním.

   Dotazník bude identifikován pouze číslem a pouze toto číslo bude použito v databázi pro zajištění důvěrnosti.

   11. Rozvrh

   června 2013 Podání etické komisi

   30. října 2013 Zahájení očkování

   12. Reference: Dostupné na vyžádání