Klinisk toleranse for en levende svekket vaksine mot influensa (Flumist®) hos en populasjon som er allergisk mot egg

TITTEL: Klinisk toleranse av en levende, svekket influensavaksine (FluMist®) i sammenheng med influensavaksinering i en populasjon av eggallergiske barn: Et pilotprosjekt. Protokollnummer: FluMist240713.

1. INTRODUKSJON

   I Canada er influensavaksine indisert for alle barn mellom 6 og 23 måneder. Epidemiologiske og kliniske studier har vist at disse barna har en høyere risiko for komplikasjoner og en høyere frekvens av sykehusinnleggelser på grunn av influensa. Trivalente inaktiverte influensavaksiner (TIV), som administreres intramuskulært, har lenge vært brukt til forebyggende vaksinasjon i denne populasjonen. FluMist® er en levende svekket influensavaksine (LAIV) administrert intranasalt, som har vært godkjent for bruk i Canada siden 2010[1]. Foruten å unngå ulempene og angsten knyttet til intramuskulære vaksiner, tilbyr FluMist® en bedre beskyttelse mot influensa enn TIV. Den kanadiske nasjonale rådgivende komité for immunisering (NACI) anbefaler foretrukket bruk av LAIV fremfor TIV for influensavaksinering hos barn 24 måneder og eldre. Videre er LAIV-bruk foretrukket for barn med kronisk sykdom og de som lider av ikke-alvorlig astma [2].

   Influensavaksinen er produsert ved hjelp av kyllingegg-embryoer og inneholder som sådan minimale restmengder av ovalbumin (eggprotein). Hos pasienter med eggallergi har en rekke kliniske studier vist at administreringen er trygg med svært liten risiko for anafylaktisk reaksjon. Derfor er eggallergi ikke lenger en kontraindikasjon for å motta TIV og disse pasientene kan nå få denne vaksinen uten ytterligere forholdsregler i CLSCs og legekontorer[3,4]. Det er ingen studier på sikkerheten ved administrering av LAIV hos eggallergiske pasienter. Siden eggallergiske pasienter ofte har andre atopiske komorbiditeter som astma, er den økte beskyttelsen mot influensa som kan oppnås med LAIV ønskelig. Eggproteininnholdet i LAIV er sammenlignbart med det i TIV og administreringen er intranasal snarere enn systemisk. Derfor er det rimelig å anta at LAIV-administrasjon hos eggallergiske pasienter er like trygt som TIV-administrasjon i denne samme populasjonen. Likevel, før du anbefaler LAIV hos eggallergiske pasienter, er en studie på sikkerheten i denne populasjonen viktig.

   1.1 Bruk av egg i produksjon av influensavaksiner

   Fordi virus er obligatoriske intracellulære parasitter, må vaksiner mot virus produseres ved hjelp av menneske- eller dyreceller. Influensavaksiner som for tiden brukes i Canada produseres ved å la viruset formere seg i kyllingegg-embryoer. Til tross for strenge renseprosesser, inneholder disse vaksinene, inkludert Flumist®, fortsatt lave restmengder av ovalbumin (eggprotein). Mengden av gjenværende ovalbumin varierer, til tider betydelig, mellom de forskjellige kommersielle influensavaksine som er tilgjengelige i Canada, men også mellom forskjellige partier av samme vaksine [3]. Selv om produsentene må forsikre seg om at influensavaksine som er bestemt for det kanadiske markedet ikke inneholder mer enn 0,24 µg/dose av gjenværende ovalbumin[ ], er de ikke pålagt å røpe den endelige mengden. Av denne grunn eksisterer det fortsatt en teoretisk risiko for anafylaksi eller overfølsomhet hos eggallergiske pasienter. Imidlertid er den reelle risikoen for en anafylaktisk reaksjon etter en intramuskulær influensavaksinasjon i et eggallergisk patent ganske lav[1].

   1.2 Prevalens og klinisk presentasjon av eggallergi

   Eggallergi er en av de vanligste matallergiene[6]. Studier har vist at 1 til 2 % av små barn kan være allergiske mot egg, noe som representerer omtrent 800 barn i aldersgruppen 12 til 23 måneder i Quebec[7,8]. Denne allergien diagnostiseres ofte rundt 18 måneders alder, når egg blir introdusert i barnets kosthold. Nesten halvparten av eggallergiske barn identifiseres rundt 10 måneders alder[9,10]. Vi anslår at denne allergien vil ha forsvunnet fullstendig ved 5-årsalderen hos 66 % av allergiske barn og 7-årsalderen med 75 %[11,12]. I løpet av de siste tiårene ser det ut til at varigheten av eggoverfølsomhet har økt til sent i barndommen og noen ganger inn i ungdomsårene[13]. Vedvarende eggallergi inn i voksen alder er sjelden. Vedvarende eggallergi forblir i hovedsak et pediatrisk problem. Vi kan derfor anslå at det i Quebec er over 3000 eggallergiske barn mellom 1 og 9 år.

   Den kliniske presentasjonen av eggallergi varierer betydelig. Tegnene og symptomene på IgE-medierte allergiske reaksjoner kan berøre mange systemer og kan ha variabel intensitet, alt fra mild til alvorlig. Symptomer kan oppstå innen få minutter til flere timer etter inntak av et eggholdig produkt, men de fleste allergiske reaksjoner oppstår innen 30 minutter etter kontakt[9]. Forekomsten av alvorlige allergiske reaksjoner (anafylaksi) på egg er sjelden. Vi anslår at 7 til 10 % av alle erklærte anafylaktiske reaksjoner skyldes eggprotein[14].

2. SIKKERHET FOR VAKSINER HOS EGGALLERGISKE PASIENTER

2.1 Sikkerhet ved influensavaksine hos eggallergiske pasienter

I 1976 ble et utbrudd av svine-H1N1-influensa A observert i rekrutteringsleire for den amerikanske hæren i Fort Dix, New Jersey. Til tross for at dette utbruddet var relativt begrenset til rekrutteringsleire, gjennomførte amerikanske helsemyndigheter, i befolkningen generelt, en massiv vaksinasjonskampanje mot denne influensastammen. Før de ble stoppet brått på grunn av en økning i antall tilfeller av Guillain-Barre syndrom, hadde over 48 millioner mennesker blitt vaksinert mot denne sykdommen. Sammen med massevaksinasjonskampanjen hadde CDC implementert et nasjonalt overvåkingsprogram for bivirkninger etter vaksinasjon og hadde bare 11 tilfeller av anafylaksi etter vaksinasjon registrert. Ingen av disse tilfellene oppsto hos eggallergiske pasienter. Vi er imidlertid ikke klar over antallet vaksinerte personer som hadde eggallergi, noe som begrenser omfanget av de observerte resultatene.

Studier fullført deretter på eggallergiske barn viste en tendens til å vise at denne vaksinen trygt kunne administreres. En gjennomgang av litteraturen av 27 studier før 2012 (tabell 1) bestående av 4172 eggallergiske pasienter vaksinert med TVI ble publisert av vår gruppe[3]. Blant disse pasientene ble det ikke observert noen tilfeller av alvorlige allergiske reaksjoner. De vanligste observerte allergiske reaksjonene var milde (lokalt erytem, ​​lokal eller distal urticaria, lett hvesende pust), selv om 1 pasient hadde generalisert urticaria.

Siden den gang har noen andre studier om dette emnet blitt publisert. Mer spesifikt viste studien av Greemhawt et al[15] via retrospektive og prospektive kohorter, sikkerheten ved enkeltdose TIV-vaksinasjon hos alvorlig eggallergiske pasienter.

Til slutt tillot en multisenterstudie utført av vår gruppe over 5 influensavaksinesesonger et bedre estimat av risikoen for allergisk reaksjon. Fire hundre og femtisyv doser trivalent inaktivert influensavaksine ble administrert til 367 pasienter, hvorav 132 (153 doser) rapporterte en alvorlig allergisk reaksjon på egg[4]. Fire pasienter rapporterte mulige milde reaksjoner sekundært til tidligere influensavaksiner (1 urticaria, 2 oppkast og 1 eksem), men ingen alvorlige allergiske reaksjoner ble observert under studien. Tretten pasienter utviklet milde allergiske symptomer i løpet av 24 timer etter vaksineadministrasjon, men ingen av de 367 pasientene utviklet en anafylaktisk reaksjon. Ved å bruke et 95 % konfidensintervall (Clopper-Pearson eksakt CI), tillot de oppnådde resultatene av denne studien oss å estimere en risiko for anafylaksi mellom 0 og 0,08 % (0 til 1 på 1250 doser) for den globale befolkningen av eggallergiske pasienter og mellom 0 og 0,62 % (0 til 1 av 161 doser) for pasienter med en historie med alvorlig allergisk reaksjon på egg.

Etter denne studien ble Quebec-immuniseringsprotokollen (PIQ) endret og tillater nå administrering av influensavaksine hos eggallergiske pasienter i en enkelt dose og i vanlige vaksinasjonssentre. Siden disse endringene ble implementert i PIQ, er det ikke rapportert noen tilfeller av anafylaksi eller død i denne populasjonen.

2.2 Sikkerhet ved LAIV (Flumist®)

To formuleringer av FluMist® har blitt studert over hele verden: en frossen (0,5 ml/dose) og en nedkjølt (0,2 ml/dose). Disse 2 formuleringene er produsert fra de samme virale stammene og har en sammenlignbar grad av klinisk effekt. Imidlertid er bare den nedkjølte (0,2 ml/dose) formuleringen godkjent for bruk i Canada.

FluMist® er sammensatt av svekkede virus som ikke kan replikere ved temperaturen til neseslimhinnen. De oftest rapporterte bivirkningene er tett nese og rhinoré.

Siden personer som får denne vaksinen kan skille ut viruset i nesesekretet i dagene etter vaksinasjon, anbefales det å unngå denne vaksinen hos immunkompromitterte pasienter og helsepersonell som er i kontakt med immunkompromitterte pasienter. Videre anbefales det å unngå denne vaksinen hos pasienter med alvorlig astma (definert som en person på oral kortikosteroidbehandling eller på høydose inhalerte kortikosteroider eller en person med hvesing ved auskultasjon) (se pkt. 3.4) og eggallergiske pasienter (se pkt. 3.3).

2.3 Sikkerhet ved LAIV (Flumist®) hos eggallergiske pasienter: risiko forbundet med et potensielt allergen administrert intranasalt

Når mengden av gjenværende ovalbumin ble målt av uavhengige laboratorier, ble det kun funnet svært lave mengder, varierende mellom 0,00013 til 0,0017 µg per 0,2 ml dose. Mengden eggprotein som finnes i den intranasale vaksinen er derfor lik den som finnes i TVI.

Gitt den forskjellige administreringsmåten mellom TIV og LAIV (intramuskulær versus intranasal), er det viktig å understreke den potensielt forskjellige absorpsjonen av ovalbumin og dens innvirkning på risikoen for en allergisk reaksjon. Noen studier har analysert absorpsjonen og den fysiologiske responsen når et matallergen administreres intranasalt. Mer spesifikt brukte Clark et al[16] metoden for intranasal peanøttprovokasjon hos allergiske pasienter for å evaluere de termografiske endringene i nasal temperatur. I deres dobbeltblindede provokasjonsstudie ble 10 µg sterilisert peanøttekstrakt brukt til en nasal provokasjon, og blant de 16 pasientene hadde ingen systemiske symptomer. Tatt i betraktning at mengden av ovalbumin i LAIV vanligvis er mindre enn 0,24 µg per dose[1], og at den teoretiske dosen av matallergen er 40 ganger høyere i Clark et al-studien, er risikoen for en allergisk reaksjon forbundet med administrasjon av LAIV i en eggallergisk populasjon virker svært lav.

Dessuten, når den systemiske absorpsjonen av intranasalt administrerte medisiner sammenlignes med deres orale form, er det mye mindre viktig[17]. Ratner et al[18] viste at absorpsjonen av beklometason var omtrent fire ganger mindre enn ved intranasalt administrering. Mengden ovalbumin som virkelig vil bli absorbert er sannsynligvis betydelig mindre enn 0,24 µg inneholdt i LAIV.

2.4 Sikkerhet av Flumist® hos astmatiske pasienter

I motsetning til amerikanske anbefalinger som foreslår å unngå LAIV hos alle astmatiske pasienter[19], anbefaler National Advisory Committee on Immunization (NACI) ved Public Health Agency of Canada (PHAC) denne vaksinen til astmatiske pasienter bortsett fra de med alvorlig astma definert som astmatiske individer på orale kortikosteroider eller på høydose inhalerte kortikosteroider eller astmatiske individer med hvesing ved auskultasjon[4].

I motsetning til amerikanske anbefalinger, er Health Canadas anbefalinger basert på nyere studier. Mange studier har vist effekten og sikkerheten ved bruk av LAIV i en populasjon med moderat til alvorlig, men stabile astmatiske individer. I 2003 påviste Flemming et al[20] hos 2000 astmatiske barn og ungdom en bedre effekt av LAIV samt en astmaforverringsrate som ligner på TIV. Videre studerte Redding et al[21] sikkerheten til LAVI i 1997 med 48 pasienter mellom 9 og 17 år med moderat til alvorlig, men stabil astma. Prosentandelen av endring i tvungen ekspirasjonsvolum (FEV1) evaluert frem til den femte dagen var lik mellom den vaksinerte og placebogruppen (0,2 % versus 0,4 %, p=0,78).

2.5 Intradermisk testing med influensavaksine

Intradermisk testing med influensavaksine oppdager ikke eggallergiske pasienter som har større risiko for å utvikle en allergisk reaksjon etter administrering av influensavaksine. Derfor er bruken ikke anbefalt[22].

3. MÅL

Målet med denne studien er å bekrefte den kliniske toleransen til den inaktiverte, svekkede influensavaksinen (Flumist®) i en eggallergisk populasjon. Mer spesifikt vil vi estimere risikoen for alvorlige allergiske reaksjoner i løpet av 24 timer etter vaksinasjon med Flumist® hos eggallergiske pasienter.

4. METODER

4.1 Befolkning :

4.1.1 Saksgruppe

4.1.1.1 Inkluderingskriterier

Barn mellom 2 og 17 år med bekreftet eggallergi og som influensavaksine er indisert for fordi de anses for å ha høy risiko eller fordi de ønsker beskyttelse mot influensavirus.

4.1.1.2 Bekreftelse på eggallergi

Bekreftelse av eggallergi krever et sett med kriterier som varierer avhengig av om de noen gang har spist egg eller ikke.

4.1.1.3 Pasienter som allerede har spist egg må oppfylle følgende 2 betingelser:

1. Pasienter må i løpet av 60 minutter etter inntak ha opplevd ett av tegnene eller symptomene som er oppført nedenfor:

   Milde synger/symptomer:

   1) Kutan kløe eller mild urticaria (mindre enn 5 urticarial plakk) eller erytem 2) Rhinoré, nysing eller tett nese 3) Pruritt, erytem, ​​ødem eller rift 4) Hals eller gane pruritt 5) Dyspné (ikke protestert) diaré

   Moderate til alvorlige tegn/symptomer:

   1. Angioødem i ansiktet
   2. Systemisk urticaria (mer enn 5 urticarial plakk)
   3. Objektivert dyspné eller pustebesvær
   4. Hvetende pust
   5. Hoste
   6. Svakhet eller endret bevissthetsnivå
   7. Alle andre reaksjoner som krever administrering av adrenalin

2. bekreftelse av allergien med en av følgende metoder innen 6 måneder etter reaksjonen:

   1. en positiv egghudprikktest (indurasjonsdiameter > 3 mm mer enn den negative kontrollen (saltvann) avlest 10 til 15 minutter etter prosedyren).
   2. et spesifikt egg-IgE-nivå >0,35 kIU/L

4.1.1.4 Hos pasienter som aldri har konsumert egg eller eggholdige produkter eller med en usikker klinisk historie med reaksjon på egg, må diagnosen bekreftes med følgende 2 metoder i løpet av 6 måneder etter reaksjonen:

1. en positiv egg hud pris test og
2. et spesifikt egg-IgE-nivå målt med ImmunoCAP på: > 2 kIU/L hos barn under 2 år eller > 7 kIU/L hos barn 2 år og eldre.

4.1.1.5 Eksklusjonskriterier

Vi kunne ikke vaksinere pasienter med følgende tilstander. Noen av disse tilstandene kan imidlertid være midlertidige, da de er reversible. Derfor må vaksinasjon gjøres i et øyeblikk når situasjonen har bedret seg.

Ekskluderingskriterier:

1. dårlig kontrollert astma på vaksinasjonsdagen definert av tilstedeværelsen av hvesende pust og/eller hoste ved vaksinasjonstidspunktet eller hvesing ved auskultasjon;
2. alvorlig astma definert som en person på orale kortikosteroider eller høydose inhalerte kortikosteroider;
3. tilstedeværelsen av urtikarielt utslett ved fysisk undersøkelse;
4. bruk av antihistaminer (første eller andre generasjon) 3 til 7 dager (henholdsvis) før vaksinasjon;
5. tilstedeværelsen av en moderat til alvorlig akutt sykdom (med for eksempel feber, irritabilitet, utrøstelig gråt, sløvhet, unormal tretthet, oppkast, diaré, blekhet, cyanose eller diaforese);
6. immunkompromitterte pasienter og helsepersonell i kontakt med immunkompromitterte pasienter.

4.1.2 Kontrollgruppe

100 personer uten eggallergi i anamnesen, som aldri har fått intranasal influensavaksine, vil bli rekruttert. Disse kontrollpersonene vil bli rekruttert på en måte som tillater en lignende aldersfordeling for de allergiske pasientene.

4.1.2.1 Inkluderingskriterier

Barn mellom 2 og 17 år uten eggallergi i anamnesen og som det er indikasjon for influensavaksine fordi de anses å ha risiko for komplikasjoner eller fordi de ønsker beskyttelse mot influensavirus.

4.1.2.2 Eksklusjonskriterier

De er de samme som i casegruppen. Se avsnitt 4.1.1.5.

4.1.3 Identifikasjon av pasienter

Allergiske pasienter vil bli kontaktet fra og med oktober for å informere om dette prosjektet. Dette vil inkludere:

1. Kjente allergiske pasienter som vil bli kontaktet av sine allergikere selv;
2. Pasienter av barneleger og allmennleger som har blitt informert om prosjektet og som skal ha blitt henvist;
3. Avdeling for allergi og immunologi vil sende et brev til kjente eggallergiske pasienter som informerer om prosjektet og inviterer til time på klinikken. Disse pasientene vil bli identifisert ved blant annet lister over positive eggspesifikke IgE-nivåer gjort de siste 24 månedene;
4. Ved behov kan en annonse for prosjektet, i skriftlige medier eller elektronisk, benyttes.

Kontroller vil bli rekruttert ved allergiklinikken ved Ste-Justine sykehus. Disse pasientene kan følges for allergier, men vil ikke ha eggallergi. Kontroller kan også rekrutteres av annonser i sosiale medier eller av andre tjenester.

4.2 Kliniske prosedyrer

På vaksinasjonsdagen må deltakerne følge prosedyren nedenfor:

1. En forskningssykepleier vil forklare foreldrene til deltakerne hva som kan forventes i forbindelse med dette prosjektet. Hun vil be pasientene lese samtykkeskjemaet for prosjektet. Hun vil nevne at det vil være en oppfølging på telefon 24 timer etter vaksinasjonen for å spørre om den kliniske statusen til barnet. De som godtar må signere samtykkeskjemaet. Hvis de ikke godtar det, vil de bli vaksinert med TIV i henhold til gjeldende anbefaling fra Quebec folkehelse.
2. I sammenheng med den kliniske tilnærmingen til tjenesten vår, vil foreldre fylle ut et automatisk administrert spørreskjema om den kliniske historien til barnets eggallergi. Dette spørreskjemaet vil ta omtrent 15 minutter å fylle ut. Allergologen vil verifisere svarene med foreldrene og vil fortsette å undersøke barnet, inkludert en undersøkelse av hud og lungeauskultasjon maksimalt 30 minutter før vaksinasjon. For kontrollemnene vil den fysiske undersøkelsen også gjøres av allergilegen i klinikken.
3. For barn med eggallergi vil en klinisk revaluering (hudstikkprøve og eggspesifikke IgE-nivåer av ImmunoCap) gjøres dersom de siste verdiene er mer enn 6 måneder gamle eller hvis de ikke er tilstrekkelig dokumentert. Denne testen vil ta omtrent 15 minutter.

4. Vaksinen som brukes vil være den levende, svekkede influensavaksinen (LAIV), dvs. Flumist® fra AstraZeneca. Ettersom innholdet av eggallergen (ovalbumin) i LAIV er sammenlignbart med den intramuskulære administrerte vaksinen og at risikoen for allergisk reaksjon med TIV har vist seg å være svært lav ved administrering i en enkeltdose, vil den intranasale vaksinen Flumist® bli administrert av sykepleier eller lege i en enkeltdose på 0,2 ml intranasalt, som anbefalt av produsenten. Denne vaksinasjonen vil bli fulgt av en 60 minutters observasjonsperiode. Vi undersøker barnet 60 minutter etter vaksinasjon og når som helst dersom barnet, foreldrene eller personalet har mistanke om en allergisk reaksjon eller bivirkning.

   Ventetiden etter vaksinasjonen vil skje på venterommet til allergiklinikken under tilsyn av sykepleier. Vi vil be foreldrene og barnet om å informere legen eller sykepleieren dersom de observerer noen av følgende manifestasjoner: erytem, ​​kløe, utslett, nysing, rhinoré, tårer, tett nese, stemmeforandring, hoste, pustevansker, støyende pust, blekhet, svakhet, oppkast eller diaré. Vi vil be dem om også å informere medlemmene av forskerteamet om eventuelle andre reaksjoner eller angående stater.

5. Før avreise vil foreldre bli avhørt om tilstedeværelsen av allergiske symptomer.

   Hvis en reaksjon oppstår, vil den bli behandlet basert på allergilegen eller tilsynslegens beslutning. Allergiklinikken hvor vaksinasjon vil skje er utstyrt med nødvendig materiale for å behandle en allergisk reaksjon, dvs. adrenalin, oral og injiserbar difenhydramin, inhalert salbutamol, orale og intravenøse kortikosteroider og oksygen.

6. Telefonoppfølging

   Alle foreldre vil motta et nødnummer som de kan kontakte ved allergisk reaksjon innen 24 timer etter vaksinasjon. Dette vil være kontaktinformasjonen til hovedetterforskeren av prosjektet, Dr Anne Des Roches, eller allergilegen på vakt hvis hun er fraværende. Telefonnummeret vil også bli gitt til telefonistene ved Ste-Justine Hospital som kan ringe Dr Des Roches eller allergilegen på vakt. Hun (eller han) vil vurdere pasienten for en bifasisk reaksjon eller for en forsinket reaksjon eller kan få pasienten til å komme til allergiklinikken eller henvise pasienten til akuttmottaket i henhold til situasjonen. Foreldre vil bli bedt om å kontakte nødetatene først hvis det er en alvorlig forsinket reaksjon.

   Foreldre vil bli oppringt dagen etter for å spørre om tilstedeværelsen av allergiske manifestasjoner som kan ha oppstått i løpet av 24 timer etter vaksinasjon.

   4.2.1 Andre dose

   Barn mellom 2 og 8 år, som aldri har fått en trivalent sesonginfluensavaksine og som har tolerert den første dosen, vil bli invitert til en ny time for å få en boosterdose, 1 måned senere. Den andre dosen vil bli fulgt av en observasjonsperiode på 15 minutter.

   4.3 Prøvestørrelse

   Siden dette er et pilotprosjekt har vi som mål å rekruttere 100 eggallergiske pasienter og 100 kontrollpasienter. Ifølge resultatene kan en multisenterstudie på et stort antall eggallergiske pasienter gjøres på et senere tidspunkt.

   4.4 Primært utfall og statistisk analyse

   Det primære resultatet vil være tilstedeværelsen av anafylaktiske reaksjoner etter influensavaksinasjon med LAIV. En anafylaktisk reaksjon vil bli definert i henhold til Brighton Collaboration-kriteriene, en internasjonal organisasjon som standardiserer kriteriene som definerer vaksinebivirkninger[23].

   Sekundære utfall vil være tilstedeværelsen av alle allergiske manifestasjoner som beskrevet i avsnitt 4.1.1.3 innen 24 timer etter influensavaksine.

   Vi vil sammenligne andelen pasienter og kontroll som presenterer allergiske symptomer ved å bruke den eksakte Fisher-testen. Vi vil estimere risikoen for anafylaksi og dens 95 % konfidensintervall ved å bruke Clopper-Pearson eksakte metode.

   4.5 Tidsplan og overvåking av studien

   Denne studien vil bli gjennomført over en periode på 6 måneder, det vil si fra oktober 2013 til mars 2014, som tilsvarer influensavaksinasjonsperioden.

   En analyse av dataene knyttet til anafylaktisk reaksjon vil bli utarbeidet regelmessig av studiens hovedetterforsker.

   Studien vil opphøre hvis en av følgende situasjoner oppstår under studien:

   • hvis et barn utvikler dødelig eller nesten dødelig reaksjon;

   • hvis mer enn 2 % av barna utvikler reaksjoner som krever adrenalinadministrasjon.

     5. Risikoer og fordeler ved studien

   For eggallergiske pasienter som ønsker influensavaksine, er risikoen for å delta i denne studien risikoen for å utvikle en allergisk reaksjon etter Flumist®-vaksinasjon.

   Selv om nesetetthet, rhinoré og hoste er de vanligste rapporterte bivirkningene hos pasienter som får denne vaksinen, kan det vise seg som viktigere nesesymptomer (tetting, rhinoré, kløe, nysing, ødem) hvis det oppstår en allergisk reaksjon. symptomer eller systemiske symptomer, ledsaget av kløe, urticaria, hvesende pust eller, i alvorlige tilfeller, hypotensjon, hevelse i halsen eller tetthet og/eller pustevansker. En allergisk reaksjon kan også oppstå som kvalme, magesmerter og/eller plutselige oppkast. Pasienter vil bli overvåket nøye under hele prosedyren, samt i timen etter den for utbruddet av disse symptomene. Ved behov vil de bli sett av studielegen som vil vurdere behovet for antihistaminer, adrenalin, kortikosteroider eller som vil sette i gang spesialiserte teknikker for å opprettholde vitale funksjoner. Risikoen for en alvorlig reaksjon er trolig svært lav med tanke på det lave egginnholdet i vaksinen.

   For kontrollgruppen er det ingen ytterligere medisinsk risiko ved å delta i denne studien, da de vil motta sesonginfluensavaksine på samme måte som de ville gjort hvis de ikke deltok i studien, og ingen supplerende prosedyre vil være nødvendig bortsett fra en observasjonsperiode på 60 minutter, en oppfølgingstelefon 24 timer etter vaksinasjon og et kort medisinsk spørreskjema.

   Bortsett fra en strengere observasjon for reaksjoner på vaksinen, vil ikke kontrollene møte noen direkte fordeler ved deres deltakelse i denne studien. For case-deltakerne vil intranasal influensavaksine gi dem bedre beskyttelse mot sesonginfluensavaksine enn mottatt med TIV.

   Videre, hvis de oppnådde resultatene bekrefter sikkerheten til FluMist® hos eggallergiske pasienter, vil dette tillate helsepersonell trygghet om sikkerheten ved vaksinasjon hos eggallergiske pasienter. Mer langsiktig vil dette tillate eggallergiske pasienter å motta LAIV i stedet for å være begrenset til TIV.

   6. Medisiner under undersøkelse FluMist®-vaksinen laget av AstraZeneca vil bli levert og sendt til Ste-Justine Hospital av National Institute of Public Health under de spesifikke oppbevaringsbetingelsene fastsatt av produsenten. Vaksinene vil være under forholdene som kreves av produsenten i Ste-Justine forskningssenter, under ansvar av hovedetterforskeren. Ste-Justine forskningssenter er utstyrt med et kjøleskap med temperaturkontrollmonitorer, noe som gjør det mulig å verifisere alle endringer i temperaturen som deretter kan rapporteres til hovedetterforskeren. Vaksiner vil bli lagret i et trygt og sikkert miljø. Informasjon om ankomst av vaksiner, administrerte doser og retur eller destruksjon (hvis nødvendig) av vaksinene vil bli dokumentert.

   7. Beskyttelse av data

   Dataene fra denne studien vil anonymiseres og legges inn i en Excel-database. Databasen vil bli oppbevart på en Ste-Justine-datamaskin som kun kan nås av forskerteamet. Datamaskinen er brukernavn- og passordbeskyttet og er plassert i et låst kontor.

   8. Bivirkninger på medisinering I denne studien vil kanadiske forskrifter gjelde for rapportering av alvorlige bivirkninger. For medisiner som brukes i forbindelse med kliniske studier i Canada, må bare alvorlige og uventede bivirkninger raskt rapporteres til Health Canada.

   Alvorlige, men forventede bivirkninger og alvorlige terapeutiske hendelser observert under den kliniske utprøvingen, men som ikke anses som sekundære til det aktuelle produktet, enten de forventes eller ikke, krever ikke rask rapportering.

   En rapport vil bli ferdigstilt i følgende tilfeller:

   - i løpet av 15 dager etter øyeblikket da situasjonen er kjent, hvis effekten ikke er dødelig, men setter pasientens liv i fare;

   - så snart som mulig i løpet av de 7 dagene etter det øyeblikket når situasjonen er kjent, hvis døden inntreffer eller hvis effekten kan sette pasientens liv i fare;

   • i løpet av de 8 dagene etter meldingen fra Health Canada om uønskede effekter, en detaljert rapport som inneholder et estimat av betydningen av konsekvensene og funnene.

   Hvert tilfelle av uønskede effekter underlagt fremskyndet erklæring vil gjennomgå en særskilt erklæring som består av alle elementene som kreves i Health Canadas retningslinjer/ICH E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expeded Reporting.

   Data knyttet til et legemiddels ufarlighet vil bli formidlet i en løpende prosess til forskningsetisk komité.

   9. Overvåking av datasikkerhetskomité

   En komité for å overvåke sikkerheten til de innsamlede dataene skal dannes av fagpersoner som ikke er involvert i utarbeidelsen av denne protokollen. Reglene fastsatt av Health Canada skal følges.

   Hovedoppgavene til denne komiteen er følgende:

   1. Periodiske møter (omtrent hver 2. måned eller mer om nødvendig) for å evaluere studieresultatene med hensyn til sikkerhet, ledelsen av studiet og fremdriften i rekrutteringen.
   2. For å utarbeide anbefalinger om fortsettelse, endring eller avslutning av studien.
   3. Til evaluering kompilerte alvorlige bivirkninger.

   10. Etikk Foreldre som ikke ønsker å signere samtykkeskjemaet kan få barna sine vaksinert med TIV i henhold til den vanlige kliniske protokollen som anbefales av Quebec folkehelse.

   Informasjons- og samtykkeskjemaene vil forklare kontrollgruppen at de må forbli på klinikken i lengre tid etter vaksinasjon da det normalt vil være nødvendig (60 versus 15 minutter) og at de må fylle ut et kort medisinsk spørreskjema som samt motta en oppfølgingstelefon.

   Sikkerheten til pasientene vil bli sikret ved å gi vaksinasjon i et senter utstyrt med alt nødvendig materiale og personell for å raskt reagere på en anafylaktisk reaksjon, rask tilgang til akuttmottaket og tett observasjon.

   Spørreskjemaet vil kun identifiseres med nummer og kun dette nummeret vil bli brukt i databasen for å sikre konfidensialitet.

   11. Tidsplan

   juni 2013 Innlevering til etisk komité

   30. oktober 2013 Oppstart av vaksinasjon

   12. Referanser: Tilgjengelig på forespørsel