Intratekal administration af scAAV9/JeT-GAN til behandling af kæmpe axonal neuropati

• INKLUSIONSKRITERIER:

For at deltage i denne undersøgelse skal forsøgspersoner opfylde følgende kriterier:

• Alder 3 år eller ældre.
• Genetisk diagnose af GAN: Identificerede patogene variant(er) på begge kopier af GAN-genet. Hvis de fundne varianter ikke tidligere er rapporteret, vil forudsigende softwareværktøjer blive brugt til at bestemme graden af ​​sikkerhed for, at varianten forventes at være patogen (sygdomsfremkaldende). Dette vil også blive evalueret i sammenhæng med den kliniske og patologiske fænotype.
• Mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at bruge barriereprævention (kombination af kondom og sæddræbende middel) eller begrænse aktiviteten til postmenopausale, kirurgisk steriliserede eller præventionspraktiserende partnere i 6 måneder efter administration af forsøgsproduktet. Kvinder og piger i den fødedygtige alder (og forældre/værger for mindreårige < 18) skal acceptere at få udført urinprøver af humant choriongonadotropin for at udelukke muligheden for graviditet ved hvert besøg. De kvinder, der er seksuelt aktive, skal også acceptere at bruge barriereprævention eller begrænse aktiviteten til kirurgisk steriliserede eller præventionspraktiserende partnere i 3-6 måneder efter administrationen af ​​forsøgsproduktet. Denne begrænsning er sat på grund af den ukendte risiko forbundet med administrationen af ​​dette vektorgenom til afkom. Der er ingen kendt risiko for seksuel overførsel af vektoren.
• Villig og i stand til at give informeret samtykke hvis >17 år og samtykke hvis >7 år. For patienter i alderen 7-17 skal forældre eller værger også give samtykke til barnets deltagelse i undersøgelsen. Voksne, der mangler evne til at give samtykke, men som har en passende surrogat, kan inkluderes.
• Vilje til at gennemgå en nervebiopsi ved baseline og 12 måneder efter behandling.
• Accepter at opholde sig inden for 100 miles fra studiestedet i mindst 4 uger efter behandling (kan omfatte bolig på NIH-campus).

UDELUKKELSE/UDSKIKKELSESKRITERIER:

For at deltage i denne undersøgelse MÅ en patient IKKE have følgende egenskaber:

• Gravide eller ammende patienter
• Tvungen vital kapacitet <= 50 % af forudsagt værdi (hvis patienten er >/= 5 år gammel; ellers er baseline FVC ikke påkrævet hos dem < 5 år gamle på tidspunktet for indskrivning)
• Ventilatorafhængighed omfatter dagtimerne brug af assisteret ventilation
• Aktuelle klinisk signifikante infektioner, herunder enhver, der kræver systemisk behandling, inklusive men ikke begrænset til humant immundefektvirus, hepatitis A, B eller C, Varicella zoster virus eller HTLV-1
• Tidligere historie med bakteriel meningitis
• Uvillig til at gennemgå lumbalpunktur ved baseline og op til 2 til 3 gange under opfølgning i løbet af det første år efter behandling.
• Klinisk signifikant ekkokardiogram abnormitet pr. PI, anæstesiolog og kardiolog
• Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet pr. PI, anæstesiolog og kardiolog
• Anamnese med hjerne- eller rygmarvssygdom, der ville forstyrre LP-procedurerne, CSF-cirkulationen eller sikkerhedsvurderinger
• Tilstedeværelse af en implanteret shunt til dræning af CSF eller et implanteret CNS-kateter
• Enhver tidligere deltagelse i en undersøgelse, hvor en genterapivektor eller stamcelletransplantation blev administreret for at undgå enhver tvetydighed i sikkerhedsvurderingen som følge af vedvarende virkninger fra en tidligere behandling.
• Deltagelse i en IND, IDE eller tilsvarende klinisk undersøgelse inden for de seneste seks måneder.
• Anamnese med eller nuværende kemoterapi, strålebehandling eller anden immunsuppressiv terapi inden for de seneste 30 dage. Kortikosteroidbehandling kan tillades efter PI's skøn.
• Immuniseringer af enhver art i måneden forud for undersøgelsen for at undgå vedvarende immuneffekter, der kunne være forvirrende i sikkerhedsvurderingen af ​​forsøget.
• Nuværende brug af medicin (f.eks. levothyroxin, vitamin A-tilskud, brug af orale præventionsmidler, tetracyclin, Diamox osv.), der potentielt kan føre til ændringer i det intrakranielle tryk
• Kendt følsomhed eller uønsket reaktion på anæstesimedicin, der sandsynligvis vil blive brugt i den perioperative periode ifølge anæstesiologens vurdering
• GAN-personer uden kvantificerbar svaghed eller funktionstab
• Beviser for kardiomyopati på historie, eksamen eller yderligere test (ekkokardiogram eller elektrokardiogram) eller anden hjertesygdom, som efter investigatorens mening ville anse forsøgspersonen for usikker ved at deltage i forsøget
• Anamnese med diabetes eller klinisk signifikant abnormitet af glukosetolerancetest, fastende blodsukker
• Positiv oprenset proteinderivattest for tuberkulose

• Unormale laboratorieværdier, der anses for klinisk signifikante ifølge investigator:

  • Blodpladetal < 100.000 / mm3
  • Vedvarende leukopeni eller leukocytose (totalt antal hvide blodlegemer < hhv. 3.000/mm og > 12.000/mm)
  • Betydelig anæmi [Hb <10 g/dL]
  • Unormal protrombin (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) [værdi]
  • Unormale leverfunktionsprøver (>1,5 X ULN eller > 2 X basislinjeværdien)
  • Unormale bugspytkirtelenzymer (>1,5 X ULN eller > 2 X basislinjeværdien)
  • Patienter med nedsat nyrefunktion defineret som urinproteinkoncentration >= 0,2 g/L ved 2 på hinanden følgende tests
• Manglende trives, defineret som:
• Faldende 20 percentiler (20/100) i kropsvægt i de 3 måneder forud for screening/baseline
• Hos patienter under 3. percentil, ethvert yderligere fald i kropsvægtpercentil i de 3 måneder forud for screening/baseline
• Vægt mindre end < 3. percentil forudsagt for alder og køn baseret på WHO-kriterier
• Ethvert forventet behov for større operationer inden for de næste 12 - 18 måneder (inklusive skoliosekorrektion)
• Igangværende medicinsk tilstand, som af hovedefterforskeren anses for at forstyrre gennemførelsen eller vurderingerne af undersøgelsen