Somministrazione intratecale di scAAV9/JeT-GAN per il trattamento della neuropatia assonale gigante

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per partecipare a questo studio, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri:

• Età 3 anni o più.
• Diagnosi genetica di GAN: varianti patogene identificate su entrambe le copie del gene GAN. Se le varianti trovate non sono state precedentemente segnalate, verranno utilizzati strumenti software predittivi per determinare il grado di certezza che la variante dovrebbe essere patogena (che causa la malattia). Questo sarà valutato anche nel contesto del fenotipo clinico e patologico.
• Gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera (combinazione di preservativo e spermicida) o limitare l'attività ai partner in post-menopausa, sterilizzati chirurgicamente o che praticano la contraccezione, per 6 mesi dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. Le donne e le ragazze in età fertile (e i genitori/tutori per i minori < 18 anni) devono accettare di sottoporsi a test della gonadotropina corionica umana nelle urine per escludere la possibilità di una gravidanza ad ogni visita. Le donne sessualmente attive devono anche accettare di utilizzare la contraccezione di barriera o limitare l'attività ai partner sterilizzati chirurgicamente o che praticano la contraccezione per 3-6 mesi dopo la somministrazione del prodotto sperimentale. Questa limitazione è imposta a causa del rischio sconosciuto associato alla somministrazione di questo genoma vettoriale alla prole. Non vi è alcun rischio noto di trasmissione sessuale del vettore.
• Disponibilità e capacità di dare il consenso informato se > 17 anni e assenso se > 7 anni. Per i pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni, anche i genitori o i tutori legali devono acconsentire alla partecipazione del bambino allo studio. Possono essere inclusi gli adulti che non hanno la capacità di acconsentire ma che hanno un surrogato appropriato.
• Disponibilità a sottoporsi a una biopsia nervosa al basale e a 12 mesi dopo il trattamento.
• Accetta di risiedere entro 100 miglia dal sito dello studio per almeno 4 settimane dopo il trattamento (può includere l'alloggio nel campus NIH).

CRITERI DI ESCLUSIONE/DIFFERIMENTO:

Per partecipare a questo studio, un paziente NON DEVE avere le seguenti caratteristiche:

• Pazienti in gravidanza o in allattamento
• Capacità vitale forzata <= 50% del valore previsto (se il paziente ha >/= 5 anni; in caso contrario, la FVC al basale non è richiesta in quelli < 5 anni al momento dell'arruolamento)
• Dipendenza dal ventilatore per includere l'uso diurno della ventilazione assistita
• Infezioni clinicamente significative in corso, comprese quelle che richiedono un trattamento sistemico, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, virus dell'immunodeficienza umana, epatite A, B o C, virus della varicella zoster o HTLV-1
• Storia precedente di meningite batterica
• Riluttanza a sottoporsi a puntura lombare al basale e fino a 2 o 3 volte durante il follow-up durante il primo anno dopo il trattamento.
• Anomalia dell'ecocardiogramma clinicamente significativa per PI, anestesista e cardiologo
• Anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa per PI, anestesista e cardiologo
• Storia di malattia del cervello o del midollo spinale che interferirebbe con le procedure di LP, la circolazione del liquido cerebrospinale o le valutazioni di sicurezza
• Presenza di uno shunt impiantato per il drenaggio del liquido cerebrospinale o di un catetere impiantato nel sistema nervoso centrale
• Qualsiasi precedente partecipazione a uno studio in cui è stato somministrato un vettore di terapia genica o trapianto di cellule staminali per evitare qualsiasi ambiguità nella valutazione della sicurezza derivante da effetti persistenti di un trattamento precedente.
• Partecipazione a uno studio clinico IND, IDE o equivalente negli ultimi sei mesi.
• Storia di chemioterapia, radioterapia o altra terapia immunosoppressiva in corso o in corso negli ultimi 30 giorni. Il trattamento con corticosteroidi può essere consentito a discrezione del PI.
• Immunizzazioni di qualsiasi tipo nel mese precedente lo studio per evitare effetti immunitari persistenti che potrebbero creare confusione nella valutazione della sicurezza dello studio.
• Uso corrente di farmaci (ad es. levotiroxina, integrazione di vitamina A, uso di contraccettivi orali, tetraciclina, Diamox ecc.) che potrebbero potenzialmente portare a cambiamenti nella pressione intracranica
• Sensibilità nota o reazione avversa ai farmaci anestetici che potrebbero essere utilizzati nel periodo perioperatorio secondo la valutazione dell'anestesista
• Soggetti GAN senza debolezza quantificabile o perdita funzionale
• Evidenza di cardiomiopatia su anamnesi, esame o test aggiuntivi (ecocardiogramma o elettrocardiogramma) o altra malattia cardiaca che, secondo l'opinione dello sperimentatore, riterrebbe il soggetto non sicuro per partecipare allo studio
• Storia di diabete o anomalia clinicamente significativa del test di tolleranza al glucosio, glicemia a digiuno
• Derivato proteico purificato positivo al test per la tubercolosi

• Valori di laboratorio anormali considerati clinicamente significativi per lo sperimentatore:

  • Conta piastrinica < 100.000 / mm3
  • Leucopenia persistente o leucocitosi (conta totale dei globuli bianchi < 3.000/mm3 e > 12.000/mm3 rispettivamente)
  • Anemia significativa [Hb <10 g/dL]
  • Tempo di protrombina (PT) anomalo o tempo di tromboplastina parziale (PTT) [valore]
  • Test di funzionalità epatica anormali (> 1,5 X ULN o > 2 volte il valore basale)
  • Enzimi pancreatici anormali (> 1,5 X ULN o > 2 volte il valore basale)
  • Pazienti con insufficienza renale definita come concentrazione di proteine ​​urinarie >= 0,2 g/L in 2 test consecutivi
• Mancato sviluppo, definito come:
• Diminuzione del peso corporeo di 20 percentili (20/100) nei 3 mesi precedenti lo screening/basale
• Nei pazienti al di sotto del 3° percentile, qualsiasi ulteriore calo del percentile del peso corporeo nei 3 mesi precedenti lo screening/basale
• Peso inferiore a < 3° percentile previsto per età e sesso in base ai criteri dell'OMS
• Qualsiasi necessità prevista di intervento chirurgico maggiore nei prossimi 12-18 mesi (incluso intervento chirurgico per la correzione della scoliosi)
• Condizione medica in corso che il Principal Investigator ritiene interferisca con la conduzione o le valutazioni dello studio