鞘内注射 scAAV9/JeT-GAN 治疗巨型轴索性神经病

• 纳入标准：

要参与这项研究，受试者必须满足以下标准：

• 年龄 3 岁或以上。
• GAN 的基因诊断：在 GAN 基因的两个拷贝上鉴定出致病变异。 如果之前未报告发现的变体，则将使用预测软件工具来确定该变体预期致病（引起疾病）的确定性程度。 这也将在临床和病理表型的背景下进行评估。
• 有生育能力的男性必须同意使用屏障避孕（避孕套和杀精子剂的组合）或将活动限制在绝经后、手术绝育或避孕实施伙伴，为期 6 个月。 有生育能力的妇女和女孩（以及未满 18 岁的未成年人的父母/监护人）必须同意在每次就诊时进行尿液人绒毛膜促性腺激素检测，以排除怀孕的可能性。 那些性活跃的女性还必须同意在施用研究产品后的 3-6 个月内也使用屏障避孕，或将活动限制在手术绝育或实施避孕的伴侣身上。 设置此限制是因为与将此载体基因组管理给后代相关的未知风险。 没有已知的媒介通过性传播的风险。
• 如果 >17 岁愿意并能够给予知情同意，如果 >7 岁则同意。 对于 7-17 岁的患者，父母或法定监护人还必须同意儿童参与研究。 可以包括缺乏同意能力但有适当代理人的成年人。
• 愿意在基线和治疗后 12 个月时接受神经活检。
• 同意在治疗后居住在距研究地点 100 英里以内至少 4 周（可能包括在 NIH 校区住宿）。

排除/延期标准：

要参与本研究，患者不得具有以下特征：

• 怀孕或哺乳期患者
• 用力肺活量 <= 预测值的 50%（如果患者 >/= 5 岁；否则，入组时 < 5 岁的患者不需要基线 FVC）
• 呼吸机依赖性包括白天使用辅助通气
• 目前有临床意义的感染，包括任何需要全身治疗的感染，包括但不限于人类免疫缺陷病毒、甲型、乙型或丙型肝炎、水痘带状疱疹病毒或 HTLV-1
• 既往细菌性脑膜炎病史
• 不愿在基线时接受腰椎穿刺，并且在治疗后第一年的随访期间不愿接受多达 2 至 3 次的腰椎穿刺。
• 每个 PI、麻醉师和心脏病专家的临床显着超声心动图异常
• 每个 PI、麻醉师和心脏病专家的临床显着心电图 (ECG) 异常
• 会干扰 LP 程序、CSF 循环或安全评估的脑部或脊髓疾病史
• 存在用于 CSF 引流的植入式分流器或植入式 CNS 导管
• 任何先前参与的研究，其中施用基因治疗载体或干细胞移植以避免因先前治疗的挥之不去的影响而导致安全性评估中的任何歧义。
• 在过去六个月内参加过 IND、IDE 或等效的临床研究。
• 在过去 30 天内接受过或目前接受过化疗、放疗或其他免疫抑制治疗。 PI 可酌情允许皮质类固醇治疗。
• 在研究之前的一个月内进行任何类型的免疫接种，以避免可能在试验的安全性评估中造成混淆的挥之不去的免疫效应。
• 当前使用可能导致颅内压变化的药物（例如，左旋甲状腺素、维生素 A 补充剂、口服避孕药、四环素、Diamox 等）
• 根据麻醉师的评估，已知对可能在围手术期使用的麻醉药物有敏感性或不良反应
• GAN 受试者没有可量化的弱点或功能丧失
• 病史、检查或附加测试（超声心动图或心电图）或研究者认为受试者不安全参加试验的其他心脏病的证据
• 糖尿病史或葡萄糖耐量试验、空腹血糖有临床意义的异常
• 结核病纯化蛋白衍生物阳性检测

• 研究者认为具有临床意义的异常实验室值：

  • 血小板计数 < 100,000 / mm3
  • 持续性白细胞减少症或白细胞增多症（总白细胞计数分别 < 3,000/mm 和 > 12,000/mm）
  • 严重贫血 [Hb <10 g/dL]
  • 凝血酶原 (PT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 异常 [值]
  • 肝功能检查异常（>1.5 X ULN 或 > 2 X 基线值）
  • 胰酶异常（>1.5 X ULN 或 > 2 X 基线值）
  • 肾功能不全患者定义为连续 2 次检测尿蛋白浓度 >= 0.2 g/L
• 未能茁壮成长，定义为：
• 筛选/基线前 3 个月体重下降 20 个百分点 (20/100)
• 在低于第 3 个百分位的患者中，筛选/基线前 3 个月体重百分位的任何进一步下降
• 体重小于根据 WHO 标准预测的年龄和性别的第 3 个百分位数
• 在接下来的 12 - 18 个月内任何预期需要进行大手术（包括脊柱侧凸矫正手术）
• 主要研究者认为会干扰研究的进行或评估的持续健康状况