Administração intratecal de scAAV9/JeT-GAN para o tratamento de neuropatia axonal gigante

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para participar deste estudo, os indivíduos devem atender aos seguintes critérios:

• Idade 3 anos ou mais.
• Diagnóstico genético de GAN: variante(s) patogênica(s) identificada(s) em ambas as cópias do gene GAN. Se as variantes encontradas não forem relatadas anteriormente, ferramentas de software preditivas serão utilizadas para determinar o grau de certeza de que a variante é considerada patogênica (causadora da doença). Isso também será avaliado no contexto do fenótipo clínico e patológico.
• Homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar contracepção de barreira (combinação de preservativo e espermicida) ou limitar a atividade a parceiros pós-menopausa, esterilizados cirurgicamente ou praticantes de contracepção, por 6 meses após a administração do produto experimental. Mulheres e meninas com potencial para engravidar (e pais/responsáveis ​​por menores de 18 anos) devem concordar em realizar o teste de gonadotrofina coriônica humana na urina para descartar a possibilidade de gravidez em cada consulta. As mulheres sexualmente ativas também devem concordar em usar contracepção de barreira ou limitar a atividade a parceiros esterilizados cirurgicamente ou que praticam contracepção por 3 a 6 meses após a administração do produto experimental. Essa limitação é definida devido ao risco desconhecido associado à administração desse genoma de vetor à prole. Não há risco conhecido de transmissão sexual do vetor.
• Disposto e capaz de dar consentimento informado se > 17 anos de idade e consentimento se > 7 anos de idade. Para pacientes de 7 a 17 anos, os pais ou responsáveis ​​legais também devem consentir com a participação da criança no estudo. Adultos que não tenham capacidade para consentir, mas que tenham um substituto adequado, podem ser incluídos.
• Vontade de se submeter a uma biópsia do nervo no início e 12 meses após o tratamento.
• Concorde em residir dentro de 100 milhas do local do estudo por pelo menos 4 semanas após o tratamento (pode incluir moradia no campus do NIH).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO/DIFERIMENTO:

Para participar deste estudo, um paciente NÃO DEVE ter as seguintes características:

• Pacientes grávidas ou lactantes
• Capacidade vital forçada <= 50% do valor previsto (se o paciente tiver >/= 5 anos de idade; caso contrário, a CVF basal não é necessária para aqueles com < 5 anos de idade no momento da inscrição)
• Dependência do ventilador para incluir o uso diurno de ventilação assistida
• Infecções clinicamente significativas atuais, incluindo qualquer tratamento sistêmico que exija, incluindo, entre outros, vírus da imunodeficiência humana, hepatite A, B ou C, vírus Varicella zoster ou HTLV-1
• História prévia de meningite bacteriana
• Relutante em se submeter à punção lombar no início e até 2 a 3 vezes durante o acompanhamento durante o primeiro ano após o tratamento.
• Anormalidade ecocardiográfica clinicamente significativa por IP, anestesiologista e cardiologista
• Anormalidade clinicamente significativa do eletrocardiograma (ECG) por IP, anestesiologista e cardiologista
• Histórico de doença cerebral ou da medula espinhal que interferiria nos procedimentos de LP, na circulação do LCR ou nas avaliações de segurança
• Presença de um shunt implantado para a drenagem do LCR ou de um cateter implantado no SNC
• Qualquer participação anterior em um estudo no qual um vetor de terapia genética ou transplante de células-tronco foi administrado para evitar qualquer ambigüidade na avaliação de segurança resultante de efeitos prolongados de um tratamento anterior.
• Participação em um IND, IDE ou estudo clínico equivalente nos últimos seis meses.
• Histórico ou atual de quimioterapia, radioterapia ou outra terapia imunossupressora nos últimos 30 dias. O tratamento com corticosteróides pode ser permitido a critério do PI.
• Imunizações de qualquer tipo no mês anterior ao estudo para evitar efeitos imunológicos prolongados que possam confundir a avaliação de segurança do estudo.
• Uso atual de medicamentos (por exemplo, levotiroxina, suplementação de vitamina A, uso de contraceptivos orais, tetraciclina, Diamox etc.) que podem levar a alterações na pressão intracraniana
• Sensibilidade conhecida ou reação adversa a medicamentos anestésicos que provavelmente serão usados ​​no período perioperatório de acordo com a avaliação do anestesiologista
• Sujeitos GAN sem fraqueza quantificável ou perda funcional
• Evidência de cardiomiopatia na história, exame ou teste adicional (ecocardiograma ou eletrocardiograma) ou outra doença cardíaca que, na opinião do investigador, consideraria o sujeito inseguro para participar do estudo
• História de diabetes ou anormalidade clinicamente significativa do teste de tolerância à glicose, glicemia de jejum
• Teste de derivado de proteína purificada positivo para tuberculose

• Valores laboratoriais anormais considerados clinicamente significativos pelo investigador:

  • Contagem de plaquetas < 100.000 / mm3
  • Leucopenia persistente ou leucocitose (contagem total de glóbulos brancos < 3.000/mm e > 12.000/mm, respectivamente)
  • Anemia significativa [Hb <10 g/dL]
  • Protrombina anormal (PT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) [valor]
  • Testes de função hepática anormais (>1,5 X LSN ou > 2 X o valor basal)
  • Enzimas pancreáticas anormais (>1,5 X LSN ou > 2 X o valor basal)
  • Pacientes com insuficiência renal definida como concentração de proteína urinária >= 0,2 g/L em 2 testes consecutivos
• Falha em prosperar, definida como:
• Queda de 20 percentis (20/100) no peso corporal nos 3 meses anteriores à triagem/linha de base
• Em pacientes abaixo do percentil 3, qualquer queda adicional no percentil de peso corporal nos 3 meses anteriores à triagem/linha de base
• Peso inferior a < 3º percentil previsto para idade e sexo com base nos critérios da OMS
• Qualquer necessidade antecipada de cirurgia de grande porte nos próximos 12 a 18 meses (incluindo cirurgia de correção de escoliose)
• Condição médica contínua considerada pelo investigador principal como interferindo na condução ou nas avaliações do estudo