Интратекальное введение scAAV9/JeT-GAN для лечения гигантоаксональной невропатии

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Для участия в этом исследовании испытуемые должны соответствовать следующим критериям:

• Возраст 3 года и старше.
• Генетический диагноз GAN: выявлены патогенные варианты на обеих копиях гена GAN. Если об обнаруженных вариантах ранее не сообщалось, то будут использоваться прогностические программные инструменты для определения степени уверенности в том, что вариант является патогенным (вызывающим заболевание). Это также будет оцениваться в контексте клинического и патологического фенотипа.
• Мужчины, способные стать отцами, должны дать согласие на использование барьерной контрацепции (комбинация презерватива и спермицида) или ограничить активность партнерами в постменопаузе, стерилизованными хирургическим путем или практикующими контрацепцию в течение 6 месяцев после введения исследуемого продукта. Женщины и девочки детородного возраста (и родители/опекуны несовершеннолетних младше 18 лет) должны дать согласие на проведение анализа мочи на хорионический гонадотропин человека для исключения возможности беременности при каждом посещении. Те женщины, которые ведут активную половую жизнь, также должны согласиться на использование барьерной контрацепции или ограничить активность хирургически стерилизованными или практикующими контрацепцию партнерами в течение 3-6 месяцев после введения исследуемого продукта. Это ограничение установлено из-за неизвестного риска, связанного с введением генома этого вектора потомству. Риск передачи переносчика половым путем неизвестен.
• Желание и способность дать информированное согласие, если старше 17 лет, и согласие, если старше 7 лет. Родители или законные опекуны пациентов в возрасте от 7 до 17 лет также должны дать согласие на участие ребенка в исследовании. Могут быть включены взрослые, которые не могут дать согласие, но у которых есть соответствующий суррогат.
• Готовность пройти биопсию нерва на исходном уровне и через 12 месяцев после лечения.
• Согласитесь проживать в пределах 100 миль от места проведения исследования в течение как минимум 4 недель после лечения (может включать проживание в кампусе NIH).

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ/ОТЛОЖКИ:

Для участия в этом исследовании пациент НЕ ДОЛЖЕН иметь следующих характеристик:

• Беременные или кормящие пациенты
• Форсированная жизненная емкость легких <= 50% от прогнозируемого значения (если возраст пациента >/= 5 лет; в противном случае определение исходного уровня ФЖЕЛ не требуется для детей младше 5 лет на момент включения)
• Зависимость от вентилятора, включая использование вспомогательной вентиляции в дневное время
• Текущие клинически значимые инфекции, включая любые, требующие системного лечения, включая, помимо прочего, вирус иммунодефицита человека, гепатит A, B или C, вирус Varicella zoster или HTLV-1.
• Предыдущая история бактериального менингита
• Нежелание проходить люмбальную пункцию в начале исследования и до 2–3 раз во время последующего наблюдения в течение первого года после лечения.
• Клинически значимое отклонение эхокардиограммы от PI, анестезиолога и кардиолога
• Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) по данным PI, анестезиолога и кардиолога
• Заболевания головного или спинного мозга в анамнезе, которые могут помешать процедурам LP, циркуляции спинномозговой жидкости или оценке безопасности
• Наличие имплантированного шунта для дренирования ЦСЖ или имплантированного катетера ЦНС
• Любое предыдущее участие в исследовании, в котором вводился геннотерапевтический вектор или трансплантация стволовых клеток, чтобы избежать какой-либо двусмысленности в оценке безопасности, связанной с длительными эффектами от предыдущего лечения.
• Участие в IND, IDE или аналогичном клиническом исследовании за последние шесть месяцев.
• История или текущая химиотерапия, лучевая терапия или другая иммуносупрессивная терапия в течение последних 30 дней. Лечение кортикостероидами может быть разрешено по усмотрению ИП.
• Иммунизация любого вида за месяц до исследования, чтобы избежать затяжных иммунных эффектов, которые могут ввести в заблуждение при оценке безопасности исследования.
• Текущее использование лекарств (например, левотироксин, добавка витамина А, использование оральных контрацептивов, тетрациклин, диамокс и т. д.), которые потенциально могут привести к изменениям внутричерепного давления
• Известная чувствительность или неблагоприятная реакция на анестетики, которые, вероятно, будут использоваться в периоперационном периоде по оценке анестезиолога.
• Субъекты GAN без поддающейся количественной оценке слабости или функциональной потери
• Доказательства кардиомиопатии в анамнезе, при осмотре или дополнительных исследованиях (эхокардиограмма или электрокардиограмма) или других сердечных заболеваниях, которые, по мнению исследователя, сочли бы субъект небезопасным для участия в исследовании.
• Диабет в анамнезе или клинически значимое отклонение теста на толерантность к глюкозе, уровень сахара в крови натощак
• Положительный результат тестирования очищенных белковых производных на туберкулез

• Отклонения от нормы лабораторных показателей, признанные исследователем клинически значимыми:

  • Количество тромбоцитов < 100 000/мм3
  • Стойкая лейкопения или лейкоцитоз (общее количество лейкоцитов < 3000/мкл и > 12 000/мкл соответственно)
  • Значительная анемия [Hb <10 г/дл]
  • Аномальное протромбиновое (PT) или частичное тромбопластиновое время (PTT) [значение]
  • Аномальные функциональные пробы печени (> 1,5 X ULN или > 2 X исходного значения)
  • Аномальные ферменты поджелудочной железы (> 1,5 X ULN или > 2 X исходного значения)
  • Пациенты с почечной недостаточностью, определяемой как концентрация белка в моче >= 0,2 г/л в 2 последовательных тестах.
• Неспособность развиваться, определяемая как:
• Падение массы тела на 20 процентилей (20/100) за 3 месяца до скрининга/исходного уровня
• У пациентов ниже 3-го процентиля любое дальнейшее падение процентиля массы тела за 3 месяца до скрининга/исходного уровня
• Вес менее 3-го процентиля, прогнозируемого для возраста и пола на основе критериев ВОЗ
• Любая предполагаемая потребность в серьезной операции в ближайшие 12–18 месяцев (включая операцию по коррекции сколиоза)
• Текущее состояние здоровья, которое, по мнению главного исследователя, мешает проведению или оценке исследования.