Administration intrathécale de scAAV9/Jet-GAN pour le traitement de la neuropathie axonale géante

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Pour participer à cette étude, les sujets doivent répondre aux critères suivants :

• Âge 3 ans ou plus.
• Diagnostic génétique du GAN : variant(s) pathogène(s) identifié(s) sur les deux copies du gène GAN. Si les variants trouvés n'ont pas été signalés auparavant, des outils logiciels prédictifs seront utilisés pour déterminer le degré de certitude que le variant devrait être pathogène (causant une maladie). Ceci sera également évalué dans le contexte du phénotype clinique et pathologique.
• Les hommes capables de concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (combinaison d'un préservatif et d'un spermicide) ou de limiter l'activité aux partenaires post-ménopausés, stérilisés chirurgicalement ou pratiquant la contraception, pendant 6 mois après l'administration du produit expérimental. Les femmes et les filles en âge de procréer (et les parents/tuteurs pour les mineurs de moins de 18 ans) doivent accepter de subir un test urinaire de gonadotrophine chorionique humaine pour exclure la possibilité d'une grossesse à chaque visite. Les femmes sexuellement actives doivent également accepter d'utiliser également une contraception barrière ou de limiter leur activité aux partenaires stérilisés chirurgicalement ou pratiquant la contraception pendant 3 à 6 mois après l'administration du produit expérimental. Cette limitation est fixée en raison du risque inconnu associé à l'administration de ce génome vecteur à la progéniture. Il n'existe aucun risque connu de transmission sexuelle du vecteur.
• Disposé et capable de donner son consentement éclairé si > 17 ans et son consentement si > 7 ans. Pour les patients âgés de 7 à 17 ans, les parents ou tuteurs légaux doivent également consentir à la participation de l'enfant à l'étude. Les adultes qui n'ont pas la capacité de consentir mais qui ont un substitut approprié peuvent être inclus.
• Volonté de subir une biopsie nerveuse au départ et 12 mois après le traitement.
• Accepter de résider à moins de 100 miles du site d'étude pendant au moins 4 semaines après le traitement (peut inclure un logement sur le campus des NIH).

CRITÈRES D'EXCLUSION/DIFFÉRÉMENT :

Pour participer à cette étude, un patient NE DOIT PAS avoir les caractéristiques suivantes :

• Patientes enceintes ou allaitantes
• Capacité vitale forcée <= 50 % de la valeur prédite (si le patient a >/= 5 ans ; sinon, la CVF initiale n'est pas requise chez les < 5 ans au moment de l'inscription)
• Dépendance au ventilateur pour inclure l'utilisation diurne de la ventilation assistée
• Infections cliniquement significatives actuelles, y compris toute infection nécessitant un traitement systémique, y compris, mais sans s'y limiter, le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite A, B ou C, le virus varicelle-zona ou le HTLV-1
• Antécédents de méningite bactérienne
• Refus de subir une ponction lombaire au départ et jusqu'à 2 à 3 fois pendant le suivi au cours de la première année après le traitement.
• Anomalie cliniquement significative de l'échocardiogramme par PI, anesthésiste et cardiologue
• Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG) par PI, anesthésiste et cardiologue
• Antécédents de maladie du cerveau ou de la moelle épinière qui interférerait avec les procédures LP, la circulation du LCR ou les évaluations de sécurité
• Présence d'un shunt implanté pour le drainage du LCR ou d'un cathéter implanté dans le SNC
• Toute participation antérieure à une étude dans laquelle un vecteur de thérapie génique ou une greffe de cellules souches a été administrée pour éviter toute ambiguïté dans l'évaluation de la sécurité résultant des effets persistants d'un traitement antérieur.
• Participation à une étude clinique IND, IDE ou équivalente au cours des six derniers mois.
• Antécédents ou traitement actuel de chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement immunosuppresseur au cours des 30 derniers jours. Un traitement aux corticostéroïdes peut être autorisé à la discrétion du PI.
• Immunisations de toute nature au cours du mois précédant l'étude pour éviter les effets immunitaires persistants qui pourraient prêter à confusion dans l'évaluation de l'innocuité de l'essai.
• Utilisation actuelle de médicaments (par exemple, lévothyroxine, supplémentation en vitamine A, utilisation de contraceptifs oraux, tétracycline, Diamox, etc.) susceptibles d'entraîner des modifications de la pression intracrânienne
• Sensibilité connue ou réaction indésirable aux médicaments anesthésiques susceptibles d'être utilisés pendant la période périopératoire selon l'évaluation de l'anesthésiste
• Sujets GAN sans faiblesse quantifiable ni perte fonctionnelle
• Preuve de cardiomyopathie sur les antécédents, l'examen ou les tests supplémentaires (échocardiogramme ou électrocardiogramme) ou autre maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, jugerait le sujet dangereux pour participer à l'essai
• Antécédents de diabète ou anomalie cliniquement significative du test de tolérance au glucose, glycémie à jeun
• Test de dérivé de protéine purifiée positif pour la tuberculose

• Valeurs de laboratoire anormales considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur :

  • Numération plaquettaire < 100 000 / mm3
  • Leucopénie ou hyperleucocytose persistante (nombre total de globules blancs < 3 000/mm et > 12 000/mm respectivement)
  • Anémie importante [Hb <10 g/dL]
  • Temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partiel (PTT) anormal [valeur]
  • Tests de la fonction hépatique anormaux (> 1,5 X LSN ou > 2 X la valeur de référence)
  • Enzymes pancréatiques anormales (> 1,5 X LSN ou > 2 X la valeur de référence)
  • Patients présentant une insuffisance rénale définie comme une concentration de protéines urinaires >= 0,2 g/L sur 2 tests consécutifs
• Retard de croissance, défini comme :
• Chute de 20 centiles (20/100) du poids corporel au cours des 3 mois précédant le dépistage/la référence
• Chez les patients en dessous du 3e centile, toute baisse supplémentaire du centile de poids corporel au cours des 3 mois précédant le dépistage/la référence
• Poids inférieur à < 3e centile prédit pour l'âge et le sexe selon les critères de l'OMS
• Tout besoin anticipé de chirurgie majeure dans les 12 à 18 prochains mois (y compris la chirurgie de correction de la scoliose)
• Condition médicale en cours qui est considérée par le chercheur principal comme interférant avec la conduite ou les évaluations de l'étude