Intrathecale toediening van scAAV9/JeT-GAN voor de behandeling van gigantische axonale neuropathie

• INSLUITINGSCRITERIA:

Om aan dit onderzoek deel te nemen, moeten proefpersonen aan de volgende criteria voldoen:

• Leeftijd 3 jaar of ouder.
• Genetische diagnose van GAN: geïdentificeerde pathogene variant(en) op beide kopieën van het GAN-gen. Als de gevonden varianten niet eerder zijn gemeld, zullen voorspellende softwaretools worden gebruikt om de mate van zekerheid te bepalen dat de variant naar verwachting pathogeen (ziekteveroorzakend) is. Dit zal ook geëvalueerd worden in de context van het klinische en pathologische fenotype.
• Mannen die in staat zijn om een ​​kind te verwekken, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (combinatie van een condoom en zaaddodend middel) of de activiteit beperken tot postmenopauzale, chirurgisch gesteriliseerde partners of partners die anticonceptie beoefenen, gedurende 6 maanden na toediening van het onderzoeksproduct. Vrouwen en meisjes in de vruchtbare leeftijd (en ouders/verzorgers van minderjarigen < 18 jaar) moeten ermee instemmen om bij elk bezoek een humaan choriongonadotrofinetest in de urine te laten uitvoeren om de mogelijkheid van zwangerschap uit te sluiten. Vrouwen die seksueel actief zijn, moeten er ook mee instemmen om barrière-anticonceptie te gebruiken of de activiteit te beperken tot chirurgisch gesteriliseerde partners of partners die anticonceptie toepassen gedurende 3-6 maanden na toediening van het onderzoeksproduct. Deze beperking is ingesteld vanwege het onbekende risico dat gepaard gaat met de toediening van dit vectorgenoom aan nakomelingen. Er is geen bekend risico op seksuele overdracht van de vector.
• Bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven indien >17 jaar en instemming indien >7 jaar. Voor patiënten van 7-17 jaar moeten de ouders of wettelijke voogden ook toestemming geven voor deelname van het kind aan het onderzoek. Volwassenen die niet in staat zijn om in te stemmen maar die een geschikt surrogaat hebben, kunnen worden opgenomen.
• Bereidheid om een ​​zenuwbiopsie te ondergaan bij baseline en 12 maanden na de behandeling.
• Stem ermee in om gedurende ten minste 4 weken na de behandeling binnen 100 mijl van de onderzoekslocatie te verblijven (inclusief huisvesting op de NIH-campus).

UITSLUITING/UITSTELCRITERIA:

Om aan dit onderzoek deel te nemen, mag een patiënt NIET de volgende kenmerken hebben:

• Zwangere of zogende patiënten
• Geforceerde vitale capaciteit <= 50% van voorspelde waarde (als patiënt >/= 5 jaar oud is; anders is baseline FVC niet vereist bij patiënten < 5 jaar oud op het moment van inschrijving)
• Afhankelijkheid van het beademingsapparaat om overdag gebruik van geassisteerde beademing op te nemen
• Huidige klinisch significante infecties, waaronder infecties die systemische behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis A, B of C, varicella zoster-virus of HTLV-1
• Voorgeschiedenis van bacteriële meningitis
• Niet bereid om lumbaalpunctie te ondergaan bij baseline en tot 2 tot 3 keer tijdens de follow-up gedurende het eerste jaar na de behandeling.
• Klinisch significante echocardiogramafwijking per PI, anesthesioloog en cardioloog
• Klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijking per PI, anesthesioloog en cardioloog
• Geschiedenis van hersen- of ruggenmergziekte die de LP-procedures, CSF-circulatie of veiligheidsbeoordelingen zou verstoren
• Aanwezigheid van een geïmplanteerde shunt voor de drainage van CSF of een geïmplanteerde CZS-katheter
• Elke eerdere deelname aan een studie waarin een gentherapievector of stamceltransplantatie werd toegediend om onduidelijkheid in de veiligheidsbeoordeling als gevolg van aanhoudende effecten van een eerdere behandeling te voorkomen.
• Deelname aan een IND, IO of gelijkwaardig klinisch onderzoek in de afgelopen zes maanden.
• Geschiedenis van of huidige chemotherapie, radiotherapie of andere immunosuppressieve therapie in de afgelopen 30 dagen. Behandeling met corticosteroïden kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van de PI.
• Immunisaties van welke aard dan ook in de maand voorafgaand aan de studie om aanhoudende immuuneffecten te voorkomen die verwarrend kunnen zijn bij de veiligheidsbeoordeling van de studie.
• Actueel gebruik van medicatie (bijv. Levothyroxine, vitamine A-suppletie, gebruik van orale anticonceptiva, tetracycline, Diamox enz.) Dat mogelijk kan leiden tot veranderingen in de intracraniale druk
• Bekende gevoeligheid of bijwerking voor anesthesiemedicatie die waarschijnlijk zal worden gebruikt in de peri-operatieve periode volgens de evaluatie van de anesthesioloog
• GAN-proefpersonen zonder meetbare zwakte of functioneel verlies
• Bewijs van cardiomyopathie op anamnese, onderzoek of aanvullend onderzoek (echocardiogram of elektrocardiogram) of andere hartziekte die volgens de onderzoeker de proefpersoon onveilig zou achten om deel te nemen aan het onderzoek
• Voorgeschiedenis van diabetes of klinisch significante afwijking van de glucosetolerantietest, nuchtere bloedsuikerspiegel
• Positief getest op gezuiverd eiwitderivaat voor tuberculose

• Abnormale laboratoriumwaarden die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd:

  • Aantal bloedplaatjes < 100.000 / mm3
  • Aanhoudende leukopenie of leukocytose (totaal aantal witte bloedcellen respectievelijk < 3.000/mm3 en > 12.000/mm3)
  • Significante anemie [Hb <10 g/dL]
  • Abnormale protrombine (PT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) [waarde]
  • Abnormale leverfunctietesten (>1,5 x ULN of > 2 x de uitgangswaarde)
  • Abnormale pancreasenzymen (>1,5 x ULN of > 2 x de uitgangswaarde)
  • Patiënten met nierinsufficiëntie gedefinieerd als eiwitconcentratie in de urine >= 0,2 g/l bij 2 opeenvolgende tests
• Falen om te gedijen, gedefinieerd als:
• Daling van 20 percentielen (20/100) in lichaamsgewicht in de 3 maanden voorafgaand aan Screening/Baseline
• Bij patiënten onder het 3e percentiel, elke verdere daling van het percentage lichaamsgewicht in de 3 maanden voorafgaand aan de screening/baseline
• Gewicht minder dan < 3e percentiel voorspeld voor leeftijd en geslacht op basis van WHO-criteria
• Elke verwachte noodzaak voor een grote operatie in de komende 12 - 18 maanden (inclusief scoliosecorrectiechirurgie)
• Aanhoudende medische aandoening die volgens de hoofdonderzoeker de uitvoering of beoordelingen van het onderzoek verstoort