Intratekal administrering av scAAV9/JeT-GAN for behandling av gigantisk aksonal nevropati

• INKLUSJONSKRITERIER:

For å delta i denne studien må forsøkspersonene oppfylle følgende kriterier:

• Alder 3 år eller eldre.
• Genetisk diagnose av GAN: Identifisert(e) patogene variant(er) på begge kopier av GAN-genet. Hvis variantene som ble funnet ikke er rapportert tidligere, vil prediktive programvareverktøy bli brukt for å bestemme graden av sikkerhet for at varianten forventes å være patogen (sykdomsfremkallende). Dette vil også bli evaluert i sammenheng med den kliniske og patologiske fenotypen.
• Menn som er i stand til å bli far til et barn, må samtykke i å bruke barriereprevensjon (kombinasjon av kondom og sæddrepende middel) eller begrense aktiviteten til postmenopausale, kirurgisk steriliserte eller prevensjonspraktiserende partnere i 6 måneder etter administrering av undersøkelsesproduktet. Kvinner og jenter i fertil alder (og foreldre/foresatte for mindreårige < 18) må samtykke i å få utført urinprøver av humant koriongonadotropin for å utelukke muligheten for graviditet ved hvert besøk. De kvinnene som er seksuelt aktive må også godta å bruke barriereprevensjon også eller begrense aktiviteten til kirurgisk steriliserte eller prevensjonspraktiserende partnere i 3-6 måneder etter administrering av undersøkelsesproduktet. Denne begrensningen er satt på grunn av den ukjente risikoen forbundet med administrering av dette vektorgenomet til avkom. Det er ingen kjent risiko for seksuell overføring av vektoren.
• Villig og i stand til å gi informert samtykke ved >17 år og samtykke ved >7 år. For pasienter i alderen 7–17 år må foreldre eller foresatte også samtykke til barnets deltakelse i studien. Voksne som mangler evne til å samtykke, men som har et passende surrogat, kan inkluderes.
• Vilje til å gjennomgå en nervebiopsi ved baseline og 12 måneder etter behandling.
• Godta å bo innenfor 100 miles fra studiestedet i minst 4 uker etter behandling (kan inkludere bolig på NIH-campus).

EXKLUSJON/UTSETNINGSKRITERIER:

For å delta i denne studien MÅ en pasient IKKE ha følgende egenskaper:

• Gravide eller ammende pasienter
• Tvunget vitalkapasitet <= 50 % av antatt verdi (hvis pasienten er >/= 5 år gammel; ellers er ikke baseline FVC nødvendig hos de < 5 år gamle ved registreringstidspunktet)
• Ventilatoravhengighet inkluderer bruk av assistert ventilasjon på dagtid
• Aktuelle klinisk signifikante infeksjoner, inkludert alle som krever systemisk behandling, inkludert men ikke begrenset til humant immunsviktvirus, hepatitt A, B eller C, Varicella zoster-virus eller HTLV-1
• Tidligere historie med bakteriell meningitt
• Uvillig til å gjennomgå lumbalpunksjon ved baseline og opptil 2 til 3 ganger under oppfølging det første året etter behandling.
• Klinisk signifikant ekkokardiogramavvik per PI, anestesilege og kardiolog
• Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet per PI, anestesilege og kardiolog
• Anamnese med hjerne- eller ryggmargssykdom som ville forstyrre LP-prosedyrene, CSF-sirkulasjonen eller sikkerhetsvurderinger
• Tilstedeværelse av en implantert shunt for drenering av CSF eller et implantert CNS-kateter
• All tidligere deltakelse i en studie der en genterapivektor eller stamcelletransplantasjon ble administrert for å unngå tvetydighet i sikkerhetsvurderingen som følge av langvarige effekter fra en tidligere behandling.
• Deltakelse i en IND, IDE eller tilsvarende klinisk studie de siste seks månedene.
• Anamnese med eller pågående kjemoterapi, strålebehandling eller annen immunsuppressiv terapi i løpet av de siste 30 dagene. Kortikosteroidbehandling kan tillates etter PIs skjønn.
• Vaksinasjoner av noe slag i måneden før studien for å unngå vedvarende immuneffekter som kan være forvirrende i sikkerhetsvurderingen av studien.
• Nåværende bruk av medisiner (f.eks. levotyroksin, vitamin A-tilskudd, bruk av p-piller, tetracyklin, Diamox osv.) som potensielt kan føre til endringer i intrakranielt trykk
• Kjent følsomhet eller bivirkning på anestesimedisiner som sannsynligvis vil bli brukt i den perioperative perioden i henhold til anestesilegens vurdering
• GAN-fag uten kvantifiserbar svakhet eller funksjonstap
• Bevis på kardiomyopati på anamnese, eksamen eller tilleggstesting (ekkokardiogram eller elektrokardiogram) eller annen hjertesykdom som etter etterforskerens oppfatning ville anse forsøkspersonen som utrygg for å delta i forsøket
• Anamnese med diabetes eller klinisk signifikant abnormitet ved glukosetoleransetest, fastende blodsukker
• Positiv testing av renset proteinderivat for tuberkulose

• Unormale laboratorieverdier ansett som klinisk signifikante i henhold til etterforskeren:

  • Blodplateantall < 100 000 / mm3
  • Vedvarende leukopeni eller leukocytose (totalt antall hvite blodlegemer < 3 000/mm henholdsvis > 12 000/mm)
  • Betydelig anemi [Hb <10 g/dL]
  • Unormal protrombin (PT) eller delvis tromboplastintid (PTT) [verdi]
  • Unormale leverfunksjonstester (>1,5 X ULN eller > 2 X baseline-verdien)
  • Unormale bukspyttkjertelenzymer (>1,5 X ULN eller > 2 X basislinjeverdien)
  • Pasienter med nedsatt nyrefunksjon definert som urinproteinkonsentrasjon >= 0,2 g/L på 2 påfølgende tester
• Unnlatelse av å trives, definert som:
• Fall 20 persentiler (20/100) i kroppsvekt i løpet av de 3 månedene før screening/grunnlinje
• Hos pasienter under 3. persentil, ethvert ytterligere fall i kroppsvekt-persentil i de 3 månedene før screening/grunnlinje
• Vekt mindre enn < 3. persentil spådd for alder og kjønn basert på WHOs kriterier
• Eventuelt forventet behov for større operasjoner i løpet av de neste 12 - 18 månedene (inkludert skoliosekorreksjonskirurgi)
• Pågående medisinsk tilstand som av hovedetterforskeren anses å forstyrre gjennomføringen eller vurderingene av studien