Intratekal administrering av scAAV9/JeT-GAN för behandling av jätteaxonal neuropati

• INKLUSIONSKRITERIER:

För att delta i denna studie måste försökspersoner uppfylla följande kriterier:

• Ålder 3 år eller äldre.
• Genetisk diagnos av GAN: Identifierade patogena variant(er) på båda kopiorna av GAN-genen. Om de hittade varianterna inte har rapporterats tidigare, kommer prediktiva mjukvaruverktyg att användas för att fastställa graden av säkerhet om att varianten förväntas vara patogen (sjukdomsframkallande). Detta kommer också att utvärderas i samband med den kliniska och patologiska fenotypen.
• Män som kan bli far till barn måste gå med på att använda barriärpreventivmedel (kombination av kondom och spermiedödande medel) eller begränsa aktiviteten till postmenopausala, kirurgiskt steriliserade eller preventivmedelspraktiserande partners i 6 månader efter administrering av prövningsprodukten. Kvinnor och flickor i fertil ålder (och föräldrar/vårdnadshavare för minderåriga < 18) måste gå med på att testa humant koriongonadotropin i urin för att utesluta möjligheten till graviditet vid varje besök. De kvinnor som är sexuellt aktiva måste också gå med på att använda barriärpreventivmedel eller begränsa aktiviteten till kirurgiskt steriliserade eller preventivmedelspraktiserande partners i 3-6 månader efter administreringen av prövningsprodukten. Denna begränsning är satt på grund av den okända risken som är förknippad med administrering av detta vektorgenom till avkomma. Det finns ingen känd risk för sexuell överföring av vektorn.
• Vill och kan ge informerat samtycke om >17 år och samtycke om >7 år. För patienter i åldrarna 7-17 måste föräldrar eller vårdnadshavare också samtycka till barnets deltagande i studien. Vuxna som saknar förmåga att samtycka men som har ett lämpligt surrogat kan inkluderas.
• Vilja att genomgå en nervbiopsi vid baslinjen och 12 månader efter behandlingen.
• Gå med på att bo inom 100 miles från studieplatsen i minst 4 veckor efter behandling (kan inkludera bostäder på NIH campus).

EXKLUSION/UPSKOJNINGSKRITERIER:

För att delta i denna studie FÅR en patient INTE ha följande egenskaper:

• Gravida eller ammande patienter
• Forcerad vitalkapacitet <= 50 % av förutsagt värde (om patienten är >/= 5 år gammal, annars krävs inte baslinje FVC hos de < 5 år gamla vid tidpunkten för inskrivningen)
• Ventilatorberoende inkluderar dagtid användning av assisterad ventilation
• Aktuella kliniskt signifikanta infektioner inklusive alla som kräver systemisk behandling inklusive men inte begränsat till humant immunbristvirus, hepatit A, B eller C, Varicella zoster-virus eller HTLV-1
• Tidigare historia av bakteriell meningit
• Ovillig att genomgå lumbalpunktion vid baslinjen och upp till 2 till 3 gånger under uppföljning under det första året efter behandling.
• Kliniskt signifikant ekokardiogramavvikelse per PI, anestesiolog och kardiolog
• Kliniskt signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet per PI, anestesiolog och kardiolog
• Historik av hjärn- eller ryggmärgssjukdom som skulle störa LP-procedurerna, CSF-cirkulationen eller säkerhetsbedömningar
• Närvaro av en implanterad shunt för dränering av CSF eller en implanterad CNS-kateter
• Eventuellt tidigare deltagande i en studie där en genterapivektor eller stamcellstransplantation administrerades för att undvika tvetydigheter i säkerhetsbedömningen till följd av kvardröjande effekter från en tidigare behandling.
• Deltagande i en IND, IDE eller motsvarande klinisk studie under de senaste sex månaderna.
• Historik med eller pågående kemoterapi, strålbehandling eller annan immunsuppressiv terapi under de senaste 30 dagarna. Kortikosteroidbehandling kan tillåtas efter PI:s bedömning.
• Immuniseringar av något slag under månaden före studien för att undvika kvardröjande immuneffekter som kan vara förvirrande i säkerhetsbedömningen av studien.
• Nuvarande användning av medicin (t.ex. levotyroxin, vitamin A-tillskott, användning av orala preventivmedel, tetracyklin, Diamox etc) som potentiellt kan leda till förändringar i intrakraniellt tryck
• Känd känslighet eller negativ reaktion på anestesimediciner som sannolikt kommer att användas under den perioperativa perioden enligt narkosläkarens utvärdering
• GAN-ämnen utan kvantifierbar svaghet eller funktionsförlust
• Bevis på kardiomyopati på anamnes, undersökning eller ytterligare tester (ekokardiogram eller elektrokardiogram) eller annan hjärtsjukdom som enligt utredaren skulle anse att försökspersonen är osäker att delta i försöket
• Historik av diabetes eller kliniskt signifikant abnormitet av glukostoleranstest, fasteblodsocker
• Positiv testning av renat proteinderivat för tuberkulos

• Onormala laboratorievärden som anses kliniskt signifikanta enligt utredaren:

  • Trombocytantal < 100 000 / mm3
  • Ihållande leukopeni eller leukocytos (totalt antal vita blodkroppar < 3 000/mm respektive > 12 000/mm)
  • Signifikant anemi [Hb <10 g/dL]
  • Onormal protrombin (PT) eller partiell tromboplastintid (PTT) [värde]
  • Onormala leverfunktionstester (>1,5 X ULN eller > 2 X baslinjevärdet)
  • Onormala pankreasenzymer (>1,5 X ULN eller > 2 X baslinjevärdet)
  • Patienter med nedsatt njurfunktion definieras som urinproteinkoncentration >= 0,2 g/L vid 2 på varandra följande test
• Misslyckande att trivas, definierat som:
• Fallande 20 percentiler (20/100) i kroppsvikt under de 3 månaderna före screening/baslinje
• Hos patienter under 3:e percentilen, varje ytterligare minskning av kroppsviktspercentilen under de 3 månaderna före screening/baslinje
• Vikt mindre än < 3:e percentilen förutspådd för ålder och kön baserat på WHO-kriterier
• Eventuellt förväntat behov av större operation under de kommande 12 - 18 månaderna (inklusive skolioskorrigeringskirurgi)
• Pågående medicinskt tillstånd som av huvudutredaren bedöms störa genomförandet eller bedömningarna av studien