Administración intratecal de scAAV9/JeT-GAN para el tratamiento de la neuropatía axonal gigante

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Para participar en este estudio, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios:

• Edad de 3 años o más.
• Diagnóstico genético de GAN: Variantes patógenas identificadas en ambas copias del gen GAN. Si las variantes encontradas no se informaron previamente, se utilizarán herramientas de software predictivo para determinar el grado de certeza de que se espera que la variante sea patógena (causante de enfermedades). Esto también se evaluará en el contexto del fenotipo clínico y patológico.
• Los hombres capaces de engendrar un hijo deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (combinación de un condón y espermicida) o limitar la actividad a parejas posmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o que practiquen anticonceptivos, durante 6 meses después de la administración del producto en investigación. Las mujeres y niñas en edad fértil (y los padres/tutores de menores de 18 años) deben aceptar que se les realice una prueba de gonadotropina coriónica humana en orina para descartar la posibilidad de embarazo en cada visita. Aquellas mujeres sexualmente activas también deben aceptar usar anticonceptivos de barrera o limitar la actividad a parejas esterilizadas quirúrgicamente o que practiquen anticonceptivos durante 3 a 6 meses después de la administración del producto en investigación. Esta limitación se establece debido al riesgo desconocido asociado con la administración de este genoma vectorial a la descendencia. No hay riesgo conocido de transmisión sexual del vector.
• Dispuesto y capaz de dar consentimiento informado si es mayor de 17 años y asentimiento si es mayor de 7 años. Para los pacientes de 7 a 17 años, los padres o tutores legales también deben dar su consentimiento para la participación del niño en el estudio. Pueden incluirse adultos que carezcan de capacidad para dar su consentimiento pero que tengan un sustituto adecuado.
• Voluntad de someterse a una biopsia de nervio al inicio y 12 meses después del tratamiento.
• Aceptar residir dentro de las 100 millas del lugar del estudio durante al menos 4 semanas después del tratamiento (puede incluir alojamiento en el campus de los NIH).

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN/APLAZAMIENTO:

Para participar en este estudio, un paciente NO DEBE tener las siguientes características:

• Pacientes embarazadas o lactantes
• Capacidad vital forzada <= 50 % del valor predicho (si el paciente tiene >/= 5 años; de lo contrario, no se requiere FVC inicial en aquellos < 5 años al momento de la inscripción)
• Dependencia del ventilador para incluir el uso diurno de ventilación asistida
• Infecciones clínicamente significativas actuales, incluidas las que requieren tratamiento sistémico, incluidos, entre otros, el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis A, B o C, el virus de la varicela zóster o el HTLV-1
• Historia previa de meningitis bacteriana
• No dispuesto a someterse a una punción lumbar al inicio y hasta 2 o 3 veces durante el seguimiento durante el primer año después del tratamiento.
• Anomalía en el ecocardiograma clínicamente significativa por IP, anestesiólogo y cardiólogo
• Anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa por IP, anestesiólogo y cardiólogo
• Antecedentes de enfermedad cerebral o de la médula espinal que podría interferir con los procedimientos de PL, la circulación del LCR o las evaluaciones de seguridad.
• Presencia de una derivación implantada para el drenaje de LCR o un catéter del SNC implantado
• Cualquier participación previa en un estudio en el que se administró un vector de terapia génica o un trasplante de células madre para evitar cualquier ambigüedad en la evaluación de la seguridad como resultado de los efectos persistentes de un tratamiento anterior.
• Participación en un estudio clínico IND, IDE o equivalente en los últimos seis meses.
• Antecedentes o quimioterapia actual, radioterapia u otra terapia inmunosupresora en los últimos 30 días. El tratamiento con corticosteroides puede permitirse a discreción del PI.
• Vacunas de cualquier tipo en el mes anterior al estudio para evitar efectos inmunitarios persistentes que podrían ser confusos en la evaluación de seguridad del ensayo.
• Uso actual de medicamentos (p. ej., levotiroxina, suplementos de vitamina A, uso de anticonceptivos orales, tetraciclina, Diamox, etc.) que podrían provocar cambios en la presión intracraneal
• Sensibilidad conocida o reacción adversa a los medicamentos anestésicos que probablemente se usarán en el período perioperatorio según la evaluación del anestesiólogo
• Sujetos GAN sin debilidad cuantificable o pérdida funcional
• Evidencia de cardiomiopatía en la historia, examen o pruebas adicionales (ecocardiograma o electrocardiograma) u otra enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, consideraría que el sujeto no es seguro para participar en el ensayo.
• Antecedentes de diabetes o anormalidad clínicamente significativa de la prueba de tolerancia a la glucosa, azúcar en sangre en ayunas
• Prueba de derivado de proteína purificada positiva para tuberculosis

• Valores de laboratorio anormales considerados clínicamente significativos por el investigador:

  • Recuento de plaquetas < 100.000/mm3
  • Leucopenia o leucocitosis persistentes (recuento total de glóbulos blancos < 3000/mm y > 12 000/mm respectivamente)
  • Anemia significativa [Hb <10 g/dL]
  • Protrombina (PT) anormal o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) [valor]
  • Pruebas de función hepática anormales (>1.5 X LSN o > 2 X el valor inicial)
  • Enzimas pancreáticas anormales (>1,5 X LSN o > 2 X el valor inicial)
  • Pacientes con insuficiencia renal definida como concentración de proteína urinaria >= 0,2 g/L en 2 pruebas consecutivas
• Retraso en el crecimiento, definido como:
• Descenso de 20 percentiles (20/100) en el peso corporal en los 3 meses anteriores a la selección/línea de base
• En pacientes por debajo del percentil 3, cualquier caída adicional en el percentil de peso corporal en los 3 meses anteriores a la selección/línea de base
• Peso inferior a < percentil 3 previsto para la edad y el sexo según los criterios de la OMS
• Cualquier necesidad anticipada de cirugía mayor en los próximos 12 a 18 meses (incluida la cirugía de corrección de escoliosis)
• Condición médica en curso que el investigador principal considera que interfiere con la realización o las evaluaciones del estudio