Intrathekale Verabreichung von scAAV9/JeT-GAN zur Behandlung von Giant Axonal Neuropathie

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden die folgenden Kriterien erfüllen:

• Alter 3 Jahre oder älter.
• Genetische Diagnose von GAN: Identifizierte pathogene Variante(n) auf beiden Kopien des GAN-Gens. Wenn die gefundenen Varianten nicht zuvor gemeldet wurden, werden prädiktive Softwaretools verwendet, um den Grad der Gewissheit zu bestimmen, dass die Variante voraussichtlich pathogen (krankheitsverursachend) ist. Dies wird auch im Kontext des klinischen und pathologischen Phänotyps bewertet.
• Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, müssen zustimmen, für 6 Monate nach der Verabreichung des Prüfpräparats Barriereverhütungsmittel (Kombination aus Kondom und Spermizid) zu verwenden oder die Aktivität auf postmenopausale, chirurgisch sterilisierte oder Verhütungspartner zu beschränken. Frauen und Mädchen im gebärfähigen Alter (und Eltern/Erziehungsberechtigte für Minderjährige < 18) müssen zustimmen, bei jedem Besuch einen Test auf humanes Choriongonadotropin im Urin durchführen zu lassen, um die Möglichkeit einer Schwangerschaft auszuschließen. Frauen, die sexuell aktiv sind, müssen ebenfalls zustimmen, Barriereverhütungsmittel zu verwenden oder die Aktivität für 3-6 Monate nach der Verabreichung des Prüfpräparats auf chirurgisch sterilisierte oder verhütungspraktizierende Partner zu beschränken. Diese Einschränkung wird aufgrund des unbekannten Risikos festgelegt, das mit der Verabreichung dieses Vektorgenoms an Nachkommen verbunden ist. Es besteht kein bekanntes Risiko einer sexuellen Übertragung des Vektors.
• Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, wenn sie älter als 17 Jahre sind, und zuzustimmen, wenn sie älter als 7 Jahre sind. Bei Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren müssen auch die Eltern oder Erziehungsberechtigten der Teilnahme des Kindes an der Studie zustimmen. Erwachsene, die nicht einwilligungsfähig sind, aber einen geeigneten Ersatz haben, können eingeschlossen werden.
• Bereitschaft, sich zu Studienbeginn und 12 Monate nach der Behandlung einer Nervenbiopsie zu unterziehen.
• Stimmen Sie zu, nach der Behandlung mindestens 4 Wochen lang innerhalb von 100 Meilen vom Studienort entfernt zu wohnen (kann die Unterbringung auf dem NIH-Campus beinhalten).

AUSSCHLUSS-/VERSCHIEBUNGSKRITERIEN:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, DARF ein Patient NICHT die folgenden Merkmale aufweisen:

• Schwangere oder stillende Patienten
• Forcierte Vitalkapazität <= 50 % des vorhergesagten Werts (wenn der Patient >/= 5 Jahre alt ist; andernfalls ist bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme < 5 Jahre alt sind, keine Baseline-FVC erforderlich)
• Beatmungsabhängigkeit, um die Verwendung der assistierten Beatmung tagsüber einzuschließen
• Aktuelle klinisch signifikante Infektionen, einschließlich aller Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis A, B oder C, Varizella-Zoster-Virus oder HTLV-1
• Vorgeschichte einer bakteriellen Meningitis
• Nicht bereit, sich zu Studienbeginn und bis zu 2 bis 3 Mal während der Nachsorge im ersten Jahr nach der Behandlung einer Lumbalpunktion zu unterziehen.
• Klinisch signifikante Anomalie im Echokardiogramm laut PI, Anästhesist und Kardiologe
• Klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG) laut PI, Anästhesist und Kardiologe
• Vorgeschichte einer Gehirn- oder Rückenmarkserkrankung, die die LP-Verfahren, die CSF-Zirkulation oder Sicherheitsbewertungen beeinträchtigen würde
• Vorhandensein eines implantierten Shunts zur Liquordrainage oder eines implantierten ZNS-Katheters
• Jegliche vorherige Teilnahme an einer Studie, in der ein Gentherapievektor oder eine Stammzelltransplantation verabreicht wurde, um Unklarheiten bei der Sicherheitsbewertung aufgrund anhaltender Wirkungen einer früheren Behandlung zu vermeiden.
• Teilnahme an einer IND-, IDE- oder gleichwertigen klinischen Studie in den letzten sechs Monaten.
• Vorgeschichte oder aktuelle Chemotherapie, Strahlentherapie oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb der letzten 30 Tage. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann nach Ermessen des PI gestattet werden.
• Impfungen jeglicher Art im Monat vor der Studie, um anhaltende Immuneffekte zu vermeiden, die bei der Sicherheitsbewertung der Studie verwirrend sein könnten.
• Aktuelle Einnahme von Medikamenten (z. B. Levothyroxin, Vitamin-A-Ergänzung, orale Kontrazeptiva, Tetracyclin, Diamox usw.), die möglicherweise zu Veränderungen des intrakraniellen Drucks führen könnten
• Bekannte Empfindlichkeit oder unerwünschte Reaktion auf Anästhetika, die wahrscheinlich in der perioperativen Phase gemäß der Beurteilung des Anästhesisten verwendet werden
• GAN-Patienten ohne quantifizierbare Schwäche oder Funktionsverlust
• Hinweise auf Kardiomyopathie in der Anamnese, Untersuchung oder zusätzliche Tests (Echokardiogramm oder Elektrokardiogramm) oder andere Herzerkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der Studie als unsicher erachten würden
• Vorgeschichte von Diabetes oder klinisch signifikante Anomalie des Glukosetoleranztests, Nüchternblutzucker
• Positiver Test auf gereinigte Proteinderivate auf Tuberkulose

• Abnormale Laborwerte, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden:

  • Thrombozytenzahl < 100.000 / mm3
  • Persistierende Leukopenie oder Leukozytose (Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen < 3.000/mm bzw. > 12.000/mm)
  • Signifikante Anämie [Hb <10 g/dL]
  • Abnormale Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) [Wert]
  • Abnormale Leberfunktionstests (> 1,5 x ULN oder > 2 x der Ausgangswert)
  • Abnormale Pankreasenzyme (> 1,5 x ULN oder > 2 x der Ausgangswert)
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als Proteinkonzentration im Urin >= 0,2 g/l bei 2 aufeinanderfolgenden Tests
• Gedeihstörung, definiert als:
• Rückgang des Körpergewichts um 20 Perzentile (20/100) in den 3 Monaten vor Screening/Baseline
• Bei Patienten unter dem 3. Perzentil jeder weitere Abfall des Perzentils des Körpergewichts in den 3 Monaten vor dem Screening/Ausgangswert
• Gewicht weniger als < 3. Perzentil, vorhergesagt für Alter und Geschlecht, basierend auf WHO-Kriterien
• Jegliche voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren Operation in den nächsten 12 - 18 Monaten (einschließlich Skoliose-Korrekturoperation)
• Anhaltender medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Durchführung oder Bewertung der Studie beeinträchtigt