Acalabrutinib og Rituximab til behandling af tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

Patologi bekræftede diagnosen mantelcellelymfom med CD20-positivitet og kromosomtranslokation t (11;14), (q13;q32) og/eller positiv cyclin D1 i vævsbiopsi (se bilag I, fodnote 10). Cyclin D1 negativ MCL er tilladt efter bekræftelse af diagnosen MCL fra hem-path ved MDACC.

2. Ikke-blastoid, ikke-pleomorf histologi og/eller Ki-67% <=50% i involverede væv.

3. Nydiagnosticeret ældre MCL (alder ≥65 år) uden forudgående behandling under alle risikokategorier 4. Patienter med allerede eksisterende velkontrollerede kardiovaskulære komorbiditeter - patienter på antikoagulantia (eksklusive warfarin- og vitamin K-antagonister), blodpladehæmmende, antihypertensive , forudgående ablation, anti-arytmi, tidligere arytmier, baseline EKG-abnormiteter og kardiologisk clearance er tilladt. Udstødningsfraktion >=50 % og kardiologisk clearance er påkrævet. (Ekko og EKG og kardiologisk konsultation inden for 2 måneder før C1D1 er tilladt).

5. Forstå og frivilligt underskrive en IRB-godkendt informeret samtykkeformular. 6. Bi-dimensionel målbar sygdom ved hjælp af Cheson-kriterierne (Målbar sygdom ved PET-CT-scanning defineret som mindst 1 læsion, der måler ≥ 1,5 cm i enkelt dimension). Gastrointestinale, knoglemarvs- eller miltpatienter er kun tilladte.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre (se appendiks III).

8. Et absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm3 og blodpladetal >100.000/mm3 (patienter, der har knoglemarvs- og miltinfiltration ved MCL er berettigede, ANC- og blodpladetal vil ikke være begrænset).

9. Serumbilirubin <1,5 mg/dl og kreatininclearance minimum til 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (tillæg VII) 10. AST (SGOT) og ALAT (SGPT) < 2. x øvre normalgrænse eller < 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede. Gilberts sygdom er tilladt.

11. Sygdom fri for tidligere maligniteter med undtagelse af aktuelt behandlede basalcelle, pladecellecarcinom i huden, carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet eller andre maligniteter i remission (herunder prostatacancerpatienter i remission fra strålebehandling, kirurgi eller brachyterapi), ikke aktivt behandlet med en forventet levetid på > 3 år. PI kan bruge klinisk dømmekraft i patienternes bedste interesse. 12. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder [Women of the childbearing potential (WOBP)] skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. WOBP og mænd skal være villige til at bruge yderst effektive præventionsmetoder. terapi. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal anvende yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib og i 12 måneder efter den sidste dosis rituximab. For mandlige forsøgspersoner med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner bør de anvende barriereprævention, under behandlingen og i 2 dage efter den sidste dosis acalabrutinib og i 1 måned efter den sidste dosis rituximab, selvom de har fået en vellykket vasektomi. (Se bilag VI) 4.2 UDELUKKELSESKRITERIER

1. Patienter med blastoid eller pleomorf histologi og/eller Ki-67 % >50 % i vævsbiopsi og/eller TP53 mutation/TP53 positiv af FISH og/eller kompleks karyotype i knoglemarv.
2. Patienter med involvering af centralnervesystemet med mantelcellelymfom eller med mistanke om eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er udelukket, da disse patienter har meget dårlig prognose, har behov for aggressiv intensiv kemoimmunoterapi og intratekal kemoterapi sammen med BTK-hæmmere, og disse patienter ville ikke være berettigede til dette studie.
3. Gravide eller ammende kvinder.
4. Har svært ved eller er ude af stand til at sluge oral medicin eller har betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse optagelsen af ​​oral medicin.
5. Kendt historie med overfølsomhed eller anafylaksi for at studere lægemidler, herunder aktive produkt- eller hjælpestofkomponenter.
6. Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær af lupus antikoagulant) >2x ULN.
7. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
8. Immunisering med levende vaccine inden for 4 uger efter og under behandling med Rituximab.
9. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B eller C polymerasekædereaktion (PCR). Personer med tidligere Hep-B-vaccination (dvs. anti-HBs-antistofpositiv) eller naturlig immunitet som påvist ved tilstedeværelsen af ​​anti-HBs og anti-HBc-positivitet, negativ HBs Ag, negativ PCR er berettiget til at tilmelde sig. (Kendt hepatitis C-infektion er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv sygdom og afklares ved GI-konsultation).
10. Patienter med HIV/AIDS
11. Aktiv blødning, anamnese med blødende diatese (såsom hæmofili eller Von-Willbrands sygdom), enhver anamnese med intrakraniel blødning eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
13. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller enhver anden gastrointestinal tilstand, der kan interferere med absorptionen og metabolismen af ​​acalabrutinib. 14. Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

15. Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen. 16. Kræver antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist. 17. Samtidig brug af kortikosteroider > 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt > 2 uger.

18. Kræver behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller inducere (se afsnit 8.6.1 og liste i bilag V).

19. Patienter, der har haft et slagtilfælde inden for 6 måneder. 20. Enhver af følgende tilstande betragtes som klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme som bestemt efter kardiologisk konsultation:

• Diagnosticeret kongestiv hjerteinsufficiens,
• Aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom
• Kongestiv hjertesvigt
• Myokardieinfarkt i de foregående 6 måneder,

• Væsentlige ledningsabnormaliteter, herunder men ikke begrænset til:

  • Venstre grenblok,
  • 2. grads AV-blok type II,
  • 3. grads blok,
  • QT-forlængelse (QTc > 480 msek),
  • Syg sinus syndrom
  • Ventrikulær takykardi
  • Symptomatisk bradykardi (puls < 50 slag/min)
  • Vedvarende, kontrolleret og ukontrolleret atrieflimren.
• Ukontrolleret hypertension
• Hypotension,

• ørhed og synkope, 21. Aktiv infektion 22. Akut infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling (systemiske antibiotika, antivirale eller antifungale midler) inden for 14 dage før påbegyndelse af behandlingen.

  23. Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøgspersoner, der kan skifte fra protonpumpehæmmere til en H2-receptorantagonist eller antacida, er tilladt. Acalabrutinib bør tages 2 timer før indtagelse af en H2-receptorantagonist. Acalabrutinib bør tages mindst 2 timer før eller 2 timer efter et antacida. (eller kunne henvise til afsnit 9.3) 24. Aktiv infektion, herunder systemisk svampe- eller CMV-infektion, som har været indlagt inden for de seneste 6 måneder.

  25. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret diabetes mellitus, ukontrolleret skjoldbruskkirtellidelse, ukontrolleret hypertension, dvs. Ukontrolleret BP - >160/110 på trods af 3 forskellige klasser af fulddosis antihypertensiva medicin og på trods af kardiologisk evaluering. Dokumentation fra kardiologi er påkrævet for at sige, at blodtrykket er ukontrollerbart.), KOL, nyresvigt, psykiatrisk sygdom eller sociale forhold, der efter efterforskerens mening bringer patienten i uacceptabel risiko og ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive samtykkeerklæringen eller overholde undersøgelsesprocedurer.