Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af multiple stigende doser af KQ-791 ved diabetes mellitus

Inklusionskriterier:

• Har en diagnose af Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)
• Vær en voksen mellem 18 (19 for Lincoln-webstedet) og 70 år

• Kvindelige deltagere skal være i ikke-fertil alder og skal enten være 1) postmenopausale med amenoré i mindst 1 år før den første dosis og follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveauer i overensstemmelse med postmenopausal status, eller 2) have gennemgået en af følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før den første dosis:

  • hysteroskopisk sterilisering
  • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi
  • hysterektomi
  • bilateral oophorektomi
• Ikke-vasektomiserede mænd skal acceptere at bruge kondom med sæddræbende middel eller afholde sig fra samleje under undersøgelsen indtil 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Der kræves ingen begrænsninger for en vasektomiseret mand, forudsat at hans vasektomi er blevet udført 4 måneder eller mere før første dosering. En mand, der er blevet vasektomiseret mindre end 4 måneder før første dosering, skal følge de samme restriktioner som en ikke-vasektomieret mand)
• Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 100 dage efter den sidste dosis
• Har en HbA1c-værdi mellem 7,0-10,0 %
• Være på et stabilt behandlingsregime med metformin, med eller uden diæt/motion, i mindst 8 uger
• Vejer 60 kg (kg) eller mere ved screening og har et kropsmasseindeks (BMI) større end eller lig med (≥) 25,0 og mindre end eller lig med (≤) 40,0 kg/m² (kg/m2)
• Har laboratorietestresultater inden for normalområdet for T2DM-populationen eller med abnormiteter, der anses for at være klinisk ubetydelige. Urinproteinniveauet skal være inden for normale grænser
• Fravær af aktiv diabetisk retinopati (stadium 2 eller højere ifølge International Clinical Disease Severity Scale for Diabetic Retinopathy)
• Er villige til at overholde specifikke diætrestriktioner (dvs. [i] i stand til at faste natten over i mindst 8-12 timer på flere dage og [ii] i stand til at indtage de standardmåltider, der tilbydes i løbet af specificerede fødslensdage)
• Har givet skriftligt samtykke til at tillade indsamling af prøver til Perifer Blood Mononuclear Cells (PBMC) analyse og for mulige biomarkører/sikkerhedsanalyse
• Har givet skriftligt informeret samtykke godkendt af det institutionelle revisionsudvalg (IRB), der styrer webstedet

Ekskluderingskriterier:

• Er i øjeblikket tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer et forsøgsprodukt eller off-label brug af et lægemiddel eller en enhed, eller er samtidig tilmeldt enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse
• Deltog (defineret som den sidste dosis af forsøgslægemidlet) inden for 30 dage før dosering i et klinisk forsøg, der involverede et forsøgsprodukt eller ikke-godkendt brug af et lægemiddel med kort halveringstid eller inden for 5 halveringstider af et forsøgsprodukt med en halveringstid længere end 6 dage
• - Har en (QTcF) større end (>) 450 millisekunder (ms) eller klinisk signifikant hypokaliæmi, en familiehistorie med langt QT-syndrom eller enhver abnormitet i 12-aflednings elektrokardiogrammet (EKG)
• Unormalt blodtryk (siddende) defineret som diastolisk blodtryk > 95 eller mindre end (<) 50 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller systolisk blodtryk > 160 eller < 90 mmHg
• Har en historie eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til væsentligt at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af lægemidler
• Vis tegn på regelmæssig brug af kendte misbrugsstoffer og/eller positive fund på urinstofscreening
• Bevis på human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B, hepatitis C og/eller positive resultater ved screening for de respektive antistoffer for HIV, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C antistoffer (HCV)
• Har anæmi, der ville forstyrre forsøget eller har doneret ≥500 ml blod inden for 56 dage før den første dosis eller har doneret plasma inden for 7 dage før den første dosis eller givet nogen bloddonation inden for de sidste 30 dage
• Har et gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag, der overstiger 14 enheder om ugen (mænd) og 7 enheder om ugen (kvinder) [1 enhed = 12 ounce (oz) eller 360 ml øl, 5 oz eller 150 ml vin eller 1,5 oz eller 45 ml destilleret spiritus] eller er uvillige til at stoppe alkoholforbruget 48 timer før den første dosering og under hele undersøgelsen
• Indtager mere end 10 cigaretter om dagen eller tilsvarende eller er ude af stand til eller uvillig til at overholde begrænsede rygepolitikker
• Har haft >1 episode med dokumenteret alvorlig hypoglykæmi inden for de sidste 6 måneder eller er i øjeblikket diagnosticeret med hypoglykæmi ubevidsthed

• Har nogen af ​​følgende kliniske laboratorietestresultater:

  • estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (nedsat nyrefunktion)
  • alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) niveauer > 1,5 gange (x) den øvre grænse for normal (ULN)
  • triglycerider (TG) > 500 milligram/deciliter (mg/dL)
• Har brugt insulin eller anden glykæmisk kontrolmedicin, undtagen metformin, til diabeteskontrol inden for 3 måneder

• Har til hensigt at bruge ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (undtagen aspirin) og lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, urteprodukter eller vitamintilskud, der ændrer glukoseniveauet. Følgende medicin er tilladt for deltagere:

  • lægemidler til behandling af hypertension eller lipidlidelser (undtagen galdesyreharpikser, niacin eller fiskeolier), blodpladehæmmere og i stabil dosis i 12 uger før første dosis
  • skjoldbruskkirteludskiftningsterapi, protonpumpehæmmere, antidepressiva, antihistaminer, regelmæssigt taget håndkøb (OTC) og antiemetika, der ikke forårsager en korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse, forudsat at sådanne lægemidler ikke er specifikt udelukket
  • hormonal substitutionsterapi