Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av flere stigende doser av KQ-791 ved diabetes mellitus

Inklusjonskriterier:

• Har en diagnose type 2 diabetes mellitus (T2DM)
• Vær en voksen mellom 18 år (19 for Lincoln-nettstedet) og 70 år

• Kvinnelige deltakere må være i ikke-fertil alder, og må enten være 1) postmenopausale med amenoré i minst 1 år før første dose og follikkelstimulerende hormon (FSH) serumnivåer i samsvar med postmenopausal status, eller 2) ha gjennomgått en av følgende steriliseringsprosedyrer minst 6 måneder før første dose:

  • hysteroskopisk sterilisering
  • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi
  • hysterektomi
  • bilateral ooforektomi
• Ikke-vasektomiserte menn må godta å bruke kondom med sæddrepende middel eller avstå fra samleie under studien inntil 100 dager etter siste dose av studiemedikamentet. (Ingen restriksjoner kreves for en vasektomisert mann forutsatt at hans vasektomi er utført 4 måneder eller mer før første dosering. En hann som har blitt vasektomisert mindre enn 4 måneder før første dosering, må følge de samme restriksjonene som en ikke-vasektomisert hann)
• Menn må godta å ikke donere sæd under studien og i 100 dager etter siste dose
• Ha en HbA1c-verdi mellom 7,0-10,0 %
• Være på et stabilt behandlingsregime med metformin, med eller uten diett/trening, i minst 8 uker
• Vei 60 kilo (kg) eller mer ved screening og ha en kroppsmasseindeks (BMI) større enn eller lik (≥) 25,0 og mindre enn eller lik (≤) 40,0 kilogram/meter i kvadrat (kg/m2)
• Ha laboratorietestresultater innenfor normalområdet for T2DM-populasjonen, eller med abnormiteter som anses som klinisk ubetydelige. Proteinnivået i urinen må være innenfor normale grenser
• Fravær av aktiv diabetisk retinopati (stadium 2 eller høyere i henhold til International Clinical Disease Severity Scale for Diabetic Retinopathy)
• Er villige til å overholde spesifikke kostholdsrestriksjoner (det vil si [i] i stand til å faste over natten i minst 8-12 timer på flere dager og [ii] i stand til å innta standardmåltidene som tilbys under spesifiserte fengselsdager)
• Har gitt skriftlig samtykke til å tillate innsamling av prøver for perifert blod mononukleære celler (PBMC) analyse og for mulige biomarkører/sikkerhetsanalyser
• Har gitt skriftlig informert samtykke godkjent av den institusjonelle vurderingskomiteen (IRB) som styrer nettstedet

Ekskluderingskriterier:

• Er for tiden registrert i en klinisk utprøving som involverer et undersøkelsesprodukt eller off-label bruk av et medikament eller en enhet, eller er samtidig påmeldt i noen annen type medisinsk forskning som vurderes å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien
• Deltok (definert som den siste dosen av studiemedikamentet) innen 30 dager før dosering i en klinisk utprøving som involverer et undersøkelsesprodukt eller ikke-godkjent bruk av et stoff med kort halveringstid eller innen 5 halveringstider av et undersøkelsesprodukt med en halveringstid lengre enn 6 dager
• - Har en (QTcF) større enn (>) 450 millisekunder (ms), eller klinisk signifikant hypokalemi, en familiehistorie med langt QT-syndrom eller en hvilken som helst abnormitet i 12-avlednings elektrokardiogrammet (EKG)
• Unormalt blodtrykk (sittende) definert som diastolisk blodtrykk > 95 eller mindre enn (<) 50 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller systolisk blodtrykk > 160 eller < 90 mmHg
• Har en historie eller tilstedeværelse av kardiovaskulære, respiratoriske, lever-, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hematologiske eller nevrologiske lidelser som i betydelig grad kan endre absorpsjon, metabolisme eller eliminering av legemidler
• Vis bevis på regelmessig bruk av kjente misbruksstoffer og/eller positive funn ved screening av rusmidler i urin
• Bevis på infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B, hepatitt C og/eller positive resultater ved screening for de respektive antistoffene for HIV, hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoffer (HCV)
• Har anemi som ville forstyrre forsøket eller har donert ≥500 ml blod innen 56 dager før første dose eller har donert plasma innen 7 dager før første dose eller gitt bloddonasjon i løpet av de siste 30 dagene
• Ha et gjennomsnittlig ukentlig alkoholinntak som overstiger 14 enheter per uke (menn) og 7 enheter per uke (kvinner) [1 enhet = 12 unser (oz) eller 360 ml øl, 5 oz eller 150 ml vin, eller 1,5 oz eller 45 ml destillert brennevin] eller er uvillige til å stoppe alkoholforbruket 48 timer før første dosering og gjennom hele studien
• Bruker mer enn 10 sigaretter per dag eller tilsvarende eller er ute av stand til eller vil ikke overholde begrensede røykeregler
• Har hatt >1 episode med dokumentert alvorlig hypoglykemi i løpet av de siste 6 månedene eller er for tiden diagnostisert med hypoglykemi uvitende

• Har noen av følgende kliniske laboratorietestresultater:

  • estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (nedsatt nyrefunksjon)
  • nivåer av alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) > 1,5 ganger (x) øvre normalgrense (ULN)
  • triglyserider (TG) > 500 milligram/desiliter (mg/dL)
• Har brukt insulin eller andre glykemisk kontrollmedisiner, unntatt metformin, for diabeteskontroll innen 3 måneder

• Har tenkt å bruke ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (unntatt aspirin) og legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet, urteprodukter eller vitamintilskudd som endrer glukosenivået. Følgende medisiner er tillatt for deltakere:

  • legemidler for behandling av hypertensjon eller lipidforstyrrelser (unntatt gallesyreharpikser, niacin eller fiskeoljer), blodplatehemmere, og på stabil dose i 12 uker før første dose
  • skjoldbruskkjertelerstatningsterapi, protonpumpehemmere, antidepressiva, antihistaminer, regelmessig over-the-counter (OTC) og antiemetika som ikke forårsaker en korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse, forutsatt at slike legemidler ikke er spesifikt ekskludert
  • hormonell erstatningsterapi