Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et pharmacodynamique de doses multiples croissantes de KQ-791 dans le diabète sucré

Critère d'intégration:

• Avoir un diagnostic de diabète sucré de type 2 (DT2)
• Être un adulte âgé de 18 ans (19 pour le site de Lincoln) à 70 ans

• Les participantes doivent être en âge de procréer et doivent être soit 1) ménopausées avec aménorrhée depuis au moins 1 an avant la première dose et des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) compatibles avec le statut post-ménopausique, ou 2) avoir subi l'un des les procédures de stérilisation suivantes au moins 6 mois avant la première dose :

  • stérilisation hystéroscopique
  • ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale
  • hystérectomie
  • ovariectomie bilatérale
• Les hommes non vasectomisés doivent accepter d'utiliser un préservatif avec spermicide ou s'abstenir de rapports sexuels pendant l'étude jusqu'à 100 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. (Aucune restriction n'est requise pour un homme vasectomisé à condition que sa vasectomie ait été effectuée 4 mois ou plus avant la première dose. Un homme qui a été vasectomisé moins de 4 mois avant la première dose doit suivre les mêmes restrictions qu'un homme non vasectomisé)
• Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 100 jours après la dernière dose
• Avoir une valeur d'HbA1c entre 7,0 et 10,0 %
• Être sur un régime de traitement stable de metformine, avec ou sans régime/exercice, pendant au moins 8 semaines
• Peser 60 kilogrammes (kg) ou plus au moment du dépistage et avoir un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à (≥) 25,0 et inférieur ou égal à (≤) 40,0 kilogrammes/mètres carrés (kg/m2)
• Avoir des résultats de tests de laboratoire dans la plage normale pour la population DT2, ou avec des anomalies jugées cliniquement insignifiantes. Les taux de protéines urinaires doivent être dans les limites normales
• Absence de rétinopathie diabétique active (stade 2 ou plus selon l'échelle internationale de gravité de la maladie clinique pour la rétinopathie diabétique)
• Sont disposés à se conformer à des restrictions alimentaires spécifiques (c'est-à-dire [i] capables de jeûner pendant la nuit pendant au moins 8 à 12 heures sur plusieurs jours et [ii] capables de consommer les repas standard fournis pendant les jours de confinement spécifiés)
• Avoir donné son consentement écrit pour permettre le prélèvement d'échantillons pour l'analyse des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et pour d'éventuelles analyses de biomarqueurs/de sécurité
• Avoir donné un consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) régissant le site

Critère d'exclusion:

• Sont actuellement inscrits à un essai clinique impliquant un produit expérimental ou l'utilisation hors AMM d'un médicament ou d'un dispositif, ou sont simultanément inscrits à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude
• Participation (définie comme la dernière dose du médicament à l'étude) dans les 30 jours précédant l'administration d'un essai clinique impliquant un produit expérimental ou l'utilisation non approuvée d'un médicament à courte demi-vie ou dans les 5 demi-vies d'un produit expérimental avec une demi-vie supérieure à 6 jours
• - Avoir un (QTcF) supérieur à (>) 450 millisecondes (msec), ou une hypokaliémie cliniquement significative, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
• Tension artérielle anormale (assise) définie comme une pression artérielle diastolique > 95 ou inférieure à (<) 50 millimètres de mercure (mmHg) et/ou une pression artérielle systolique > 160 ou < 90 mmHg
• Avoir des antécédents ou la présence de troubles cardiovasculaires, respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocriniens, hématologiques ou neurologiques capables d'altérer de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'élimination des médicaments
• Montrer des preuves d'utilisation régulière de drogues connues et / ou des résultats positifs lors du dépistage urinaire des drogues
• Preuve d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B, d'hépatite C et/ou de résultats positifs lors du dépistage des anticorps respectifs du VIH, de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou des anticorps de l'hépatite C (VHC)
• Avoir une anémie qui interférerait avec l'essai ou avoir donné ≥ 500 ml de sang dans les 56 jours précédant la première dose ou avoir donné du plasma dans les 7 jours précédant la première dose ou avoir fourni un don de sang au cours des 30 derniers jours
• Avoir une consommation hebdomadaire moyenne d'alcool qui dépasse 14 unités par semaine (hommes) et 7 unités par semaine (femmes) [1 unité = 12 onces (oz) ou 360 ml de bière, 5 oz ou 150 ml de vin, ou 1,5 oz ou 45 mL d'alcool distillé] ou ne veulent pas arrêter la consommation d'alcool 48 heures avant la première dose et tout au long de l'étude
• Consommez plus de 10 cigarettes par jour ou l'équivalent ou ne pouvez pas ou ne voulez pas adhérer aux politiques de restriction du tabagisme
• Ont eu > 1 épisode d'hypoglycémie sévère documentée au cours des 6 derniers mois ou sont actuellement diagnostiqués comme ayant une hypoglycémie inconsciente

• Avoir l'un des résultats de tests de laboratoire clinique suivants :

  • débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (fonction rénale altérée)
  • taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 fois (x) la limite supérieure de la normale (LSN)
  • triglycérides (TG) > 500 milligrammes/décilitre (mg/dL)
• Avoir utilisé de l'insuline ou d'autres médicaments de contrôle glycémique, à l'exception de la metformine, pour le contrôle du diabète dans les 3 mois

• Envisagez d'utiliser des anti-inflammatoires non stéroïdiens (à l'exception de l'aspirine) et des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, des produits à base de plantes ou des suppléments vitaminiques qui modifient les niveaux de glucose. Les médicaments suivants sont autorisés pour les participants :

  • médicaments pour le traitement de l'hypertension ou des troubles lipidiques (à l'exception des résines d'acides biliaires, de la niacine ou des huiles de poisson), des inhibiteurs plaquettaires et à dose stable pendant 12 semaines avant la première dose
  • thérapie de remplacement de la thyroïde, inhibiteurs de la pompe à protons, antidépresseurs, antihistaminiques, régulièrement pris en vente libre (OTC) et antiémétiques qui ne provoquent pas d'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc), à condition que ces médicaments ne soient pas spécifiquement exclus
  • hormonothérapie substitutive