Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van meerdere oplopende doses KQ-791 bij diabetes mellitus

Inclusiecriteria:

• Heb een diagnose van diabetes mellitus type 2 (T2DM)
• Een volwassene zijn tussen de 18 (19 voor Lincoln-site) en 70 jaar

• Vrouwelijke deelnemers mogen niet zwanger kunnen worden en moeten ofwel 1) postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) die overeenkomen met de postmenopauzale status, of 2) een van de volgende sterilisatieprocedures ten minste 6 maanden vóór de eerste dosis:

  • hysteroscopische sterilisatie
  • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie
  • hysterectomie
  • bilaterale ovariëctomie
• Mannetjes die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend middel of zich onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek tot 100 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Er zijn geen beperkingen vereist voor een man die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat zijn vasectomie 4 maanden of langer voorafgaand aan de eerste dosering is uitgevoerd. Een man die minder dan 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosering een vasectomie heeft ondergaan, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomeerde man)
• Mannetjes moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 100 dagen na de laatste dosis
• Heb een HbA1c-waarde tussen 7,0-10,0%
• Een stabiel behandelingsregime van metformine volgen, met of zonder dieet/beweging, gedurende ten minste 8 weken
• Weeg 60 kilogram (kg) of meer bij de screening en heb een body mass index (BMI) groter dan of gelijk aan (≥) 25,0 en kleiner dan of gelijk aan (≤) 40,0 kilogram/vierkante meter (kg/m2)
• Laboratoriumtestresultaten hebben binnen het normale bereik voor T2DM-populatie, of met afwijkingen die klinisch onbeduidend worden geacht. Urine-eiwitniveaus moeten binnen normale grenzen zijn
• Afwezigheid van actieve diabetische retinopathie (stadium 2 of hoger volgens de International Clinical Disease Severity Scale for Diabetic Retinopathy)
• Bereid zijn om te voldoen aan specifieke dieetbeperkingen (d.w.z. [i] in staat zijn om op meerdere dagen gedurende ten minste 8-12 uur 's nachts te vasten en [ii] in staat zijn om de standaardmaaltijden te consumeren die worden verstrekt tijdens gespecificeerde quarantainedagen)
• Hebben schriftelijke toestemming gegeven voor het verzamelen van monsters voor analyse van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) en voor mogelijke biomarkers/veiligheidsanalyse
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven die is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad (IRB) die de site beheert

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel deelnemen aan een klinische proef met een onderzoeksproduct of off-label gebruik van een geneesmiddel of apparaat, of tegelijkertijd deelnemen aan enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met dit onderzoek
• Deelgenomen (gedefinieerd als de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel) binnen 30 dagen voorafgaand aan dosering in een klinische studie met een onderzoeksproduct of niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel met een korte halfwaardetijd of binnen 5 halfwaardetijden van een onderzoeksproduct met een halfwaardetijd langer dan 6 dagen
• - Een (QTcF) groter dan (>) 450 milliseconden (msec) of klinisch significante hypokaliëmie, een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of een afwijking in het 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) hebben
• Abnormale bloeddruk (zitten) gedefinieerd als diastolische bloeddruk > 95 of minder dan (<) 50 millimeter kwik (mmHg) en/of systolische bloeddruk > 160 of < 90 mmHg
• Een voorgeschiedenis of aanwezigheid hebben van cardiovasculaire, respiratoire, hepatische, nier-, gastro-intestinale, endocriene, hematologische of neurologische aandoeningen die de absorptie, het metabolisme of de eliminatie van geneesmiddelen aanzienlijk kunnen veranderen
• Toon bewijs van regelmatig gebruik van bekende drugs en/of positieve bevindingen bij screening op urine
• Bewijs van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B, hepatitis C en/of positieve resultaten bij screening op de respectieve antilichamen voor HIV, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichamen (HCV)
• Bloedarmoede hebben die het onderzoek zou kunnen verstoren of ≥ 500 ml bloed hebben gedoneerd binnen 56 dagen vóór de eerste dosis of plasma hebben gedoneerd binnen 7 dagen vóór de eerste dosis of een bloeddonatie hebben gedaan in de afgelopen 30 dagen
• Een gemiddelde wekelijkse alcoholinname hebben van meer dan 14 eenheden per week (mannen) en 7 eenheden per week (vrouwen) [1 eenheid = 12 ounces (oz) of 360 ml bier, 5 oz of 150 ml wijn, of 1,5 oz of 45 ml gedistilleerde drank] of niet bereid zijn om te stoppen met alcoholgebruik 48 uur voorafgaand aan de eerste dosering en tijdens het onderzoek
• Consumeer meer dan 10 sigaretten per dag of het equivalent daarvan of kan of wil zich niet houden aan het rookbeperkingsbeleid
• > 1 episode van gedocumenteerde ernstige hypoglykemie hebben gehad in de afgelopen 6 maanden of bij wie momenteel de diagnose hypoglykemie wordt gesteld

• Een van de volgende klinische laboratoriumtestresultaten hebben:

  • geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (verminderde nierfunctie)
  • alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) niveaus > 1,5 keer (x) de bovengrens van normaal (ULN)
  • triglyceriden (TG) > 500 milligram/deciliter (mg/dL)
• Binnen 3 maanden insuline of andere geneesmiddelen voor de controle van de bloedsuikerspiegel hebben gebruikt, behalve metformine, voor diabetesregulatie

• Van plan bent niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen te gebruiken (behalve aspirine) en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, kruidenproducten of vitaminesupplementen die de glucosespiegels veranderen. De volgende medicijnen zijn toegestaan ​​voor deelnemers:

  • geneesmiddelen voor de behandeling van hypertensie of lipidenstoornissen (behalve galzuurharsen, niacine of visolie), bloedplaatjesremmers en op stabiele dosis gedurende 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis
  • schildkliervervangingstherapie, protonpompremmers, antidepressiva, antihistaminica, regelmatig vrij verkrijgbare geneesmiddelen (OTC) en anti-emetica die geen gecorrigeerd QT-interval (QTc)-verlenging veroorzaken, op voorwaarde dat dergelijke geneesmiddelen niet specifiek zijn uitgesloten
  • hormonale substitutietherapie