Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica de Múltiplas Doses Ascendentes de KQ-791 em Diabetes Mellitus

Critério de inclusão:

• Ter um diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM)
• Seja um adulto entre 18 anos (19 para o site Lincoln) e 70 anos

• As participantes do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar e devem estar 1) na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o status de pós-menopausa ou 2) foram submetidas a um dos seguintes os seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dose:

  • esterilização histeroscópica
  • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral
  • histerectomia
  • ooforectomia bilateral
• Os homens não vasectomizados devem concordar em usar um preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o estudo até 100 dias após a última dose do medicamento do estudo. (Não são necessárias restrições para um homem vasectomizado, desde que sua vasectomia tenha sido realizada 4 meses ou mais antes da primeira dosagem. Um homem que foi vasectomizado menos de 4 meses antes da primeira dose deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado)
• Os machos devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 100 dias após a última dose
• Ter um valor de HbA1c entre 7,0-10,0%
• Estar em um regime de tratamento estável de metformina, com ou sem dieta/exercício, por pelo menos 8 semanas
• Pesar 60 quilos (kg) ou mais na triagem e ter um índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a (≥) 25,0 e menor ou igual a (≤) 40,0 quilogramas/metros quadrados (kg/m2)
• Ter resultados de exames laboratoriais dentro da faixa normal para população com DM2 ou com anormalidades consideradas clinicamente insignificantes. Os níveis de proteína na urina devem estar dentro dos limites normais
• Ausência de retinopatia diabética ativa (Estágio 2 ou superior pela Escala de Gravidade de Doença Clínica Internacional para Retinopatia Diabética)
• Estão dispostos a cumprir restrições dietéticas específicas (ou seja, [i] capazes de jejuar durante a noite por pelo menos 8 a 12 horas em vários dias e [ii] capazes de consumir as refeições padrão fornecidas durante os dias de confinamento especificados)
• Ter dado consentimento por escrito para permitir a coleta de amostras para análise de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e para possíveis biomarcadores/análise de segurança
• Ter dado consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) que rege o site

Critério de exclusão:

• Estão atualmente inscritos em um ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou uso off-label de um medicamento ou dispositivo, ou estão simultaneamente inscritos em qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo
• Participou (definido como a última dose do medicamento do estudo) dentro de 30 dias antes da dosagem em um ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento com meia-vida curta ou dentro de 5 meias-vidas de um produto experimental com uma meia-vida superior a 6 dias
• - Ter um (QTcF) maior que (>) 450 milissegundos (ms), ou hipocalemia clinicamente significativa, história familiar de síndrome do QT longo ou qualquer anormalidade no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações
• Pressão arterial anormal (sentado) definida como pressão arterial diastólica > 95 ou menor que (<) 50 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou pressão arterial sistólica > 160 ou < 90 mmHg
• Ter histórico ou presença de distúrbios cardiovasculares, respiratórios, hepáticos, renais, gastrointestinais, endócrinos, hematológicos ou neurológicos capazes de alterar significativamente a absorção, o metabolismo ou a eliminação de drogas
• Mostrar evidências de uso regular de drogas de abuso conhecidas e/ou achados positivos na triagem urinária de drogas
• Evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B, hepatite C e/ou resultados positivos na triagem para os respectivos anticorpos para HIV, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos da hepatite C (HCV)
• Ter anemia que possa interferir no estudo ou ter doado ≥500 mL de sangue 56 dias antes da primeira dose ou ter doado plasma dentro de 7 dias antes da primeira dose ou fornecido qualquer doação de sangue nos últimos 30 dias
• Ter uma ingestão média semanal de álcool que excede 14 unidades por semana (homens) e 7 unidades por semana (mulheres) [1 unidade = 12 onças (oz) ou 360 mL de cerveja, 5 onças ou 150 mL de vinho ou 1,5 oz ou 45 mL de álcool destilado] ou não estão dispostos a interromper o consumo de álcool 48 horas antes da primeira dosagem e durante o estudo
• Consomem mais de 10 cigarros por dia ou o equivalente ou não podem ou não querem aderir às políticas de restrição ao fumo
• Tiveram >1 episódio de hipoglicemia grave documentada nos últimos 6 meses ou estão atualmente diagnosticados como tendo hipoglicemia inconsciente

• Tiver algum dos seguintes resultados de testes laboratoriais clínicos:

  • taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (função renal prejudicada)
  • níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 1,5 vezes (x) o limite superior do normal (LSN)
  • triglicerídeos (TG) > 500 miligramas/decilitro (mg/dL)
• Ter usado insulina ou outros medicamentos para controle glicêmico, exceto metformina, para controle do diabetes dentro de 3 meses

• Pretende usar anti-inflamatórios não esteróides (exceto aspirina) e medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, produtos fitoterápicos ou suplementos vitamínicos que alteram os níveis de glicose. Os seguintes medicamentos são permitidos para os participantes:

  • medicamentos para tratamento de hipertensão ou distúrbios lipídicos (exceto resinas de ácidos biliares, niacina ou óleos de peixe), inibidores de plaquetas e em dose estável por 12 semanas antes da primeira dose
  • terapia de reposição da tireoide, inibidores da bomba de prótons, antidepressivos, anti-histamínicos, medicamentos de venda livre (OTC) regularmente tomados e antieméticos que não causam prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc), desde que tais medicamentos não sejam especificamente excluídos
  • terapia de reposição hormonal