Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de dosis múltiples ascendentes de KQ-791 en diabetes mellitus

Criterios de inclusión:

• Tener un diagnóstico de Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM)
• Ser un adulto entre las edades de 18 (19 para el sitio de Lincoln) y 70 años

• Las participantes femeninas deben ser no fértiles y deben ser 1) posmenopáusicas con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) compatibles con el estado posmenopáusico, o 2) han pasado por uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis:

  • esterilización histeroscópica
  • ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral
  • histerectomía
  • ovariectomía bilateral
• Los hombres no vasectomizados deben aceptar usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio. (No se requieren restricciones para un hombre vasectomizado siempre que su vasectomía se haya realizado 4 meses o más antes de la primera dosis. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 4 meses antes de la primera dosis debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado)
• Los hombres deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante los 100 días posteriores a la última dosis.
• Tener un valor de HbA1c entre 7.0-10.0%
• Estar en un régimen de tratamiento estable de metformina, con o sin dieta/ejercicio, durante al menos 8 semanas
• Pesar 60 kilogramos (kg) o más en la selección y tener un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a (≥) 25,0 y menor o igual a (≤) 40,0 kilogramos/metros cuadrados (kg/m2)
• Tener resultados de pruebas de laboratorio dentro del rango normal para la población con DM2, o con anomalías consideradas clínicamente insignificantes. Los niveles de proteína en orina deben estar dentro de los límites normales.
• Ausencia de retinopatía diabética activa (Etapa 2 o mayor según la Escala clínica internacional de gravedad de la enfermedad para la retinopatía diabética)
• Están dispuestos a cumplir con restricciones dietéticas específicas (es decir, [i] pueden ayunar durante la noche durante al menos 8 a 12 horas en varios días y [ii] pueden consumir las comidas estándar proporcionadas durante los días de confinamiento especificados)
• Haber dado su consentimiento por escrito para permitir la recolección de muestras para el análisis de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y para posibles biomarcadores/análisis de seguridad
• Haber dado su consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) que rige el sitio

Criterio de exclusión:

• Está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucra un producto en investigación o el uso no indicado en la etiqueta de un fármaco o dispositivo, o está inscrito simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científica o médicamente compatible con este estudio.
• Participó (definido como la última dosis del fármaco del estudio) dentro de los 30 días anteriores a la dosificación en un ensayo clínico que involucró un producto en investigación o uso no aprobado de un fármaco con una vida media corta o dentro de las 5 vidas medias de un producto en investigación con una vida media mayor de 6 días
• - Tener un (QTcF) superior a (>) 450 milisegundos (mseg), o hipopotasemia clínica significativa, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o cualquier anomalía en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones
• Presión arterial anormal (sentado) definida como presión arterial diastólica > 95 o menos de (<) 50 milímetros de mercurio (mmHg) y/o presión arterial sistólica > 160 o < 90 mmHg
• Tener antecedentes o presencia de trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, renales, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos o neurológicos capaces de alterar significativamente la absorción, el metabolismo o la eliminación de fármacos
• Mostrar evidencia de uso regular de drogas de abuso conocidas y/o resultados positivos en la detección de drogas en orina
• Evidencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B, hepatitis C y/o resultados positivos en la detección de los respectivos anticuerpos del VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos de la hepatitis C (VHC)
• Tener anemia que podría interferir con el ensayo o haber donado ≥500 ml de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis o haber donado plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis o haber donado sangre dentro de los últimos 30 días
• Tener una ingesta semanal promedio de alcohol que exceda las 14 unidades por semana (hombres) y 7 unidades por semana (mujeres) [1 unidad = 12 onzas (oz) o 360 mL de cerveza, 5 oz o 150 mL de vino, o 1.5 oz o 45 ml de licores destilados] o no están dispuestos a dejar de consumir alcohol 48 horas antes de la primera dosis y durante todo el estudio
• Consumen más de 10 cigarrillos por día o el equivalente o no pueden o no quieren cumplir con las políticas de restricción de fumar
• Han tenido > 1 episodio de hipoglucemia grave documentada en los últimos 6 meses o actualmente se les diagnostica hipoglucemia sin darse cuenta

• Tener alguno de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio clínico:

  • tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 (función renal alterada)
  • Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,5 veces (x) el límite superior normal (LSN)
  • triglicéridos (TG) > 500 miligramos/decilitro (mg/dL)
• Ha usado insulina u otros medicamentos para el control de la glucemia, excepto metformina, para el control de la diabetes en los últimos 3 meses

• Tiene la intención de usar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (excepto aspirina) y medicamentos que prolongan el intervalo QT, productos a base de hierbas o suplementos vitamínicos que modifican los niveles de glucosa. Los siguientes medicamentos están permitidos para los participantes:

  • medicamentos para el tratamiento de la hipertensión o trastornos de lípidos (excepto resinas de ácidos biliares, niacina o aceites de pescado), inhibidores plaquetarios y en dosis estable durante 12 semanas antes de la primera dosis
  • terapia de reemplazo de la tiroides, inhibidores de la bomba de protones, antidepresivos, antihistamínicos, que se toman regularmente sin receta (OTC) y antieméticos que no causan una prolongación del intervalo QT corregido (QTc), siempre que dichos medicamentos no estén específicamente excluidos
  • terapia de reemplazo hormonal