Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di dosi multiple ascendenti di KQ-791 nel diabete mellito

Criterio di inclusione:

• Avere una diagnosi di diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
• Essere un adulto di età compresa tra 18 (19 per il sito Lincoln) e 70 anni

• Le partecipanti di sesso femminile devono essere potenzialmente non fertili e devono essere 1) in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima dose e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerenti con lo stato postmenopausale, o 2) hanno subito uno di le seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della prima dose:

  • sterilizzazione isteroscopica
  • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale
  • isterectomia
  • ovariectomia bilaterale
• I maschi non vasectomizzati devono accettare di utilizzare un preservativo con spermicida o astenersi da rapporti sessuali durante lo studio fino a 100 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. (Non sono richieste restrizioni per un maschio vasectomizzato a condizione che la sua vasectomia sia stata eseguita 4 mesi o più prima della prima somministrazione. Un maschio che è stato vasectomizzato meno di 4 mesi prima della prima somministrazione deve seguire le stesse restrizioni di un maschio non vasectomizzato)
• I maschi devono accettare di non donare lo sperma durante lo studio e per 100 giorni dopo l'ultima dose
• Avere un valore di HbA1c compreso tra 7,0 e 10,0%
• Seguire un regime di trattamento stabile di metformina, con o senza dieta/esercizio fisico, per almeno 8 settimane
• Pesare 60 chilogrammi (kg) o più allo screening e avere un indice di massa corporea (BMI) maggiore o uguale a (≥) 25,0 e minore o uguale a (≤) 40,0 chilogrammi/metro quadrato (kg/m2)
• Avere risultati dei test di laboratorio entro l'intervallo normale per la popolazione T2DM o con anomalie ritenute clinicamente insignificanti. I livelli di proteine ​​nelle urine devono rientrare nei limiti normali
• Assenza di retinopatia diabetica attiva (stadio 2 o superiore secondo l'International Clinical Disease Severity Scale for Diabetic Retinopathy)
• Sono disposti a rispettare specifiche restrizioni dietetiche (ovvero, [i] in grado di digiunare durante la notte per almeno 8-12 ore in diversi giorni e [ii] in grado di consumare i pasti standard forniti durante i giorni di confinamento specificati)
• Avere dato il consenso scritto per consentire la raccolta di campioni per l'analisi delle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) e per eventuali biomarcatori/analisi di sicurezza
• Avere dato il consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) che governa il sito

Criteri di esclusione:

• Sono attualmente iscritti a una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o l'uso off-label di un farmaco o dispositivo, o sono contemporaneamente iscritti a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio
• Partecipazione (definita come l'ultima dose del farmaco in studio) nei 30 giorni precedenti la somministrazione a una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o l'uso non approvato di un farmaco con una breve emivita o entro 5 emivite di un prodotto sperimentale con un'emivita superiore a 6 giorni
• - Avere un (QTcF) maggiore di (>) 450 millisecondi (msec), o ipokaliemia clinicamente significativa, una storia familiare di sindrome del QT lungo o qualsiasi anomalia nell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG)
• Pressione arteriosa anomala (seduta) definita come pressione arteriosa diastolica > 95 o inferiore a (<) 50 millimetri di mercurio (mmHg) e/o pressione arteriosa sistolica > 160 o < 90 mmHg
• Avere una storia o presenza di disturbi cardiovascolari, respiratori, epatici, renali, gastrointestinali, endocrini, ematologici o neurologici in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dei farmaci
• Mostrare prove dell'uso regolare di sostanze d'abuso note e/o risultati positivi allo screening farmacologico urinario
• Evidenza di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B, epatite C e/o risultati positivi allo screening per i rispettivi anticorpi per HIV, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi dell'epatite C (HCV)
• Soffrono di anemia che interferirebbe con lo studio o hanno donato ≥500 ml di sangue entro 56 giorni prima della prima dose o hanno donato plasma entro 7 giorni prima della prima dose o hanno fornito donazioni di sangue negli ultimi 30 giorni
• Avere un'assunzione settimanale media di alcol superiore a 14 unità a settimana (maschi) e 7 unità a settimana (femmine) [1 unità = 12 once (oz) o 360 ml di birra, 5 once o 150 ml di vino, o 1,5 once o 45 ml di alcol distillato] o non sono disposti a interrompere il consumo di alcol 48 ore prima della prima somministrazione e durante lo studio
• Consumare più di 10 sigarette al giorno o l'equivalente o non essere in grado o non voler aderire alle politiche di divieto di fumare
• Hanno avuto > 1 episodio di ipoglicemia grave documentata negli ultimi 6 mesi o sono attualmente diagnosticati come affetti da ipoglicemia inconsapevole

• Avere uno dei seguenti risultati dei test di laboratorio clinici:

  • velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 (funzione renale compromessa)
  • livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte (x) il limite superiore della norma (ULN)
  • trigliceridi (TG) > 500 milligrammi/decilitro (mg/dL)
• Hanno utilizzato insulina o altri farmaci per il controllo glicemico, ad eccezione della metformina, per il controllo del diabete entro 3 mesi

• Intenzione di utilizzare farmaci antinfiammatori non steroidei (tranne l'aspirina) e farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, prodotti a base di erbe o integratori vitaminici che modificano i livelli di glucosio. I seguenti farmaci sono consentiti per i partecipanti:

  • farmaci per il trattamento dell'ipertensione o disturbi lipidici (eccetto resine degli acidi biliari, niacina o oli di pesce), inibitori piastrinici e a dose stabile per 12 settimane prima della prima dose
  • terapia sostitutiva della tiroide, inibitori della pompa protonica, antidepressivi, antistaminici, regolarmente assunti da banco (OTC) e antiemetici che non causano un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc), a condizione che tali farmaci non siano specificatamente esclusi
  • terapia ormonale sostitutiva