Prognostiske biomarkører for akut nyreskade i levercirrhose

I 2015 omdefinerede International Club of Ascites AKI i skrumpelever som en stigning i serumkreatinin (sCr) på 26,5 µmol/L, da selv små stigninger i sCr er klinisk relevante og forbundet med dårligere resultater. Efterforskerne gennemførte for nylig en afdelingsbaseret undersøgelse af 105 cirrosepatienter indlagt på Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) leverenhed over en 3-måneders periode og viste, at 40 % af patienterne udviklede AKI, og forekomsten af ​​AKI steg med sværhedsgraden af ​​cirrhose . Øget AKI-stadie var forbundet med trinvist længere hospitalsophold mod en ekstra omkostning for NHS på ~£400/dag (data.gov.uk) og en større dødelighed. Faktisk var dødeligheden for cirrosepatienter uden AKI 6 % sammenlignet med 18 %, 35 % og 50 % hos patienter med henholdsvis AKI stadium 1, 2 og 3.

sCr er en suboptimal markør for nyreinsufficiens ved fremskreden cirrhose. På trods af en normal sCr kan patienter allerede have betydelig nyredysfunktion, hvilket gør sCr til en sen markør for AKI. Desuden kan tilbagevendende milde episoder af AKI, hvor sCr ikke overskrider normale laboratoriegrænser, føre til en gradvis forringelse af baseline nyrefunktion, øget modtagelighed for yderligere akutte fornærmelser og højere dødelighed. Der er et presserende udækket behov for en overlegen, mere følsom biomarkør (en nyreækvivalent af troponin I (TnI)) for bedre at identificere cirrosepatienter, der har størst risiko for at udvikle AKI, for at hjælpe med tidligere anerkendelse af nedsat nyrefunktion og muliggøre hurtig og målrettet behandling. Dette er især vigtigt, fordi nyredysfunktion før transplantation hos patienter med cirrose er forbundet med øget morbiditet og dødelighed efter levertransplantation.

Urinbiomarkørerne neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL), interleukin-18 (IL-18), nyreskade molekyle-1 (KIM-1), lever-type fedtsyre bindende protein (L-FABP) og albumin, er signifikant højere hos cirrotiske patienter med akut tubulær nekrose (ATN), sammenlignet med prærenal AKI og hepatorenalt syndrom (HRS). Derudover er L-FABP en markør for renal hypoxi og er blevet identificeret som en lovende markør for tidlig diagnose af AKI og til forudsigelse af dialysebehov og hospitalsdødelighed. I lyset af den progressive renale vasokonstriktion, der opstår, når skrumpelever skrider frem, kan L-FABP være en potentielt relevant markør, selvom øget leverfrigivelse kan gøre det uspecifikt i forbindelse med akut leverskade.

Plasma KIM-1 er en biomarkør, der er specifik og følsom for både akut og kronisk nyreskade. KIM-1 er et transmembrant glycoprotein, der opreguleres i proksimale tubulære celler under AKI. Arbejdet fra vores gruppe viste, at tidlig måling af plasma KIM-1 var en mere følsom forudsigelse for patientudfald end sCr i AKI efter paracetamol-induceret akut leverskade. I en kohorte af patienter med type-1-diabetes, normal sCr og normo/mikroalbuminuri var et forhøjet plasma-KIM-1-niveau desuden stærkt forbundet med risiko for tidligt progressivt nyrefald. Plasma KIM-1 er dog aldrig blevet evalueret hos patienter med kronisk leversygdom.

HYPOTESER

1. Plasma KIM-1 vil være højere hos patienter med cirrhose, som fortsætter med at udvikle AKI og tjene som en tidligere prædiktiv markør sammenlignet med sCr.
2. Plasma KIM-1 vil være mere effektiv ved tidlig identifikation af AKI end andre kandidat AKI biomarkører (fraktionel udskillelse af natrium (FeNa), protein til kreatinin ratio (PCR), urin L-FABP og urin KIM-1).

Protokol

Blod- og urinprøver vil blive indsamlet ved indlæggelse og dag 2, for at vurdere indledende tendenser (på samme måde som TnI). Målinger vil blive gentaget på dag 7 (eller ved udskrivning, hvis <7 dage) som en potentiel indikator for uløst AKI. Endelige opfølgningsprøver vil blive taget 30 dage efter udskrivelsen. Plasma vil blive forberedt fra fuldblodsprøver i henhold til en etableret SOP og opbevaret sammen med urinprøver (ved hjælp af et linket anonymiseret format) ved -800 d.c. i RIE Clinical Research Facility (RIE CRF). KIM-1 vil blive målt ved mikrosfære-baseret Luminex-teknologi, som tidligere beskrevet for humant plasma. Urin L-FABP vil blive målt ved ELISA. Resultatdata i op til 30 dage vil blive indsamlet fra TRAK og sagsnotater.