Prognostiske biomarkører for akutt nyreskade i levercirrhose

I 2015 redefinerte International Club of Ascites AKI i skrumplever som en økning i serumkreatinin (sCr) på 26,5 µmol/L da selv små økninger i sCr er klinisk relevante og assosiert med dårligere resultater. Etterforskerne utførte nylig en avdelingsbasert studie av 105 cirrhotiske pasienter innlagt på Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) leverenhet over en 3-måneders periode og viste at 40 % av pasientene utviklet AKI, og forekomsten av AKI økte med alvorlighetsgraden av cirrhose. . Økt AKI-stadium var assosiert med inkrementelt lengre sykehusopphold, mot en ekstra kostnad for NHS på ~£400/dag (data.gov.uk), og en større dødelighet. Faktisk var dødeligheten for cirrhotiske pasienter uten AKI 6 %, sammenlignet med 18 %, 35 % og 50 % hos pasienter med henholdsvis AKI stadium 1, 2 og 3.

sCr er en suboptimal markør for nedsatt nyrefunksjon ved avansert cirrhose. Til tross for en normal sCr, kan pasienter allerede ha betydelig nyredysfunksjon, noe som gjør sCr til en sen markør for AKI. Videre kan tilbakevendende milde episoder av AKI, hvor sCr ikke overskrider normale laboratoriegrenser, føre til en gradvis forverring av baseline nyrefunksjon, økt mottakelighet for ytterligere akutte fornærmelser og høyere dødelighet. Det er et presserende udekket behov for en overlegen, mer sensitiv biomarkør (en nyreekvivalent av troponin I (TnI)) for bedre å identifisere cirrhotiske pasienter som er mest utsatt for å utvikle AKI, for å hjelpe til med tidligere anerkjennelse av nedsatt nyrefunksjon og muliggjøre rask og målrettet behandling. Dette er spesielt viktig fordi nyredysfunksjon før transplantasjon hos pasienter med cirrhose er assosiert med økt sykelighet og dødelighet etter levertransplantasjon.

Urinbiomarkørene nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin (NGAL), interleukin-18 (IL-18), nyreskademolekyl-1 (KIM-1), fettsyrebindende protein av levertype (L-FABP) og albumin, er betydelig høyere hos cirrhotiske pasienter med akutt tubulær nekrose (ATN), sammenlignet med pre-renal AKI og hepatorenalt syndrom (HRS). I tillegg er L-FABP en markør for nyrehypoksi og har blitt identifisert som en lovende markør for tidlig diagnose av AKI, og for å forutsi dialysebehov og sykehusdødelighet. I lys av den progressive renale vasokonstriksjonen som oppstår når skrumplever skrider frem, kan L-FABP være en potensielt relevant markør, selv om økt leverfrigjøring kan gjøre den uspesifikk i sammenheng med akutt leverskade.

Plasma KIM-1 er en biomarkør som er spesifikk og sensitiv for både akutt og kronisk nyreskade. KIM-1 er et transmembrant glykoprotein som er oppregulert i proksimale tubulære celler under AKI. Arbeid fra vår gruppe viste at tidlig måling av plasma KIM-1 var en mer sensitiv prediktor for pasientutfall enn sCr i AKI etter paracetamol-indusert akutt leverskade. Videre, i en kohort av pasienter med type-1 diabetes, normal sCr og normo/mikroalbuminuri, var et forhøyet plasma KIM-1 nivå sterkt assosiert med risiko for tidlig progressiv nyresvikt. Plasma KIM-1 har imidlertid aldri blitt evaluert hos pasienter med kronisk leversykdom.

HYPOTESER

1. Plasma KIM-1 vil være høyere hos pasienter med cirrhose som fortsetter å utvikle AKI og tjene som en tidligere prediktiv markør sammenlignet med sCr.
2. Plasma KIM-1 vil være mer effektiv ved tidlig identifisering av AKI enn andre kandidat AKI biomarkører (fraksjonert utskillelse av natrium (FeNa), protein til kreatinin ratio (PCR), urin L-FABP og urin KIM-1).

Protokoll

Blod- og urinprøver vil bli tatt ved innleggelse og dag 2, for å vurdere innledende trender (på lignende måte som TnI). Målinger vil bli gjentatt på dag 7 (eller ved utskrivning hvis <7 dager) som en potensiell indikator på uløst AKI. Endelige oppfølgingsprøver vil bli tatt 30 dager etter utskrivning. Plasma vil bli forberedt fra fullblodsprøver i henhold til en etablert SOP og lagret sammen med urinprøver (ved hjelp av et koblet anonymisert format) ved -800 d.c. i RIE Clinical Research Facility (RIE CRF). KIM-1 vil bli målt med mikrosfærebasert Luminex-teknologi, som tidligere beskrevet for humant plasma. Urin L-FABP vil bli målt ved ELISA. Resultatdata i opptil 30 dager vil bli samlet inn fra TRAK og saksnotatgjennomganger.