Biomarcatori prognostici per danno renale acuto nella cirrosi epatica

Nel 2015 l'International Club of Ascites ha ridefinito l'AKI nella cirrosi come un aumento della creatinina sierica (sCr) di 26,5 µmol/L poiché anche piccoli aumenti di sCr sono clinicamente rilevanti e associati a esiti peggiori. I ricercatori hanno recentemente condotto uno studio di reparto su 105 pazienti cirrotici ricoverati presso la Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) Liver Unit per un periodo di 3 mesi e hanno dimostrato che il 40% dei pazienti ha sviluppato AKI e l'incidenza di AKI è aumentata con la gravità della cirrosi . L'aumento dello stadio di AKI è stato associato a una degenza ospedaliera sempre più lunga, con un costo aggiuntivo per il SSN di circa £ 400 al giorno (data.gov.uk) e una maggiore mortalità. Infatti, il tasso di mortalità per i pazienti cirrotici senza AKI era del 6%, rispetto al 18%, 35% e 50% nei pazienti con AKI in stadio 1, 2 e 3 rispettivamente.

sCr è un marcatore subottimale di disfunzione renale nella cirrosi avanzata. Nonostante una sCr normale, i pazienti possono già avere una significativa disfunzione renale, rendendo così la sCr un marcatore tardivo di AKI. Inoltre, episodi lievi ricorrenti di AKI, in cui la sCr non può superare i normali limiti di laboratorio, possono portare a un graduale deterioramento della funzione renale al basale, a una maggiore suscettibilità a ulteriori insulti acuti e a una mortalità più elevata. Vi è un urgente bisogno insoddisfatto di un biomarcatore superiore e più sensibile (un equivalente renale della troponina I (TnI)) per identificare meglio i pazienti cirrotici che sono maggiormente a rischio di sviluppare AKI, per favorire il riconoscimento precoce dell'insufficienza renale e consentire un rapido e mirato trattamento. Ciò è particolarmente importante perché la disfunzione renale pre-trapianto nei pazienti con cirrosi è associata ad un aumento della morbilità e della mortalità dopo il trapianto di fegato.

I biomarcatori urinari lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), interleuchina-18 (IL-18), molecola di danno renale-1 (KIM-1), proteina legante gli acidi grassi di tipo epatico (L-FABP) e albumina, sono significativamente più alti nei pazienti cirrotici con necrosi tubulare acuta (ATN), rispetto a AKI pre-renale e sindrome epatorenale (HRS). Inoltre, L-FABP è un marker di ipossia renale ed è stato identificato come un promettente marker per la diagnosi precoce di AKI e per prevedere la necessità di dialisi e la mortalità in ospedale. In considerazione della progressiva vasocostrizione renale che si verifica con l'avanzare della cirrosi, L-FABP può essere un marcatore potenzialmente rilevante, sebbene un aumento del rilascio epatico possa renderlo non specifico nel contesto del danno epatico acuto.

Plasma KIM-1 è un biomarcatore specifico e sensibile per il danno renale acuto e cronico. KIM-1 è una glicoproteina transmembrana sovraregolata nelle cellule tubulari prossimali durante l'AKI. Il lavoro del nostro gruppo ha dimostrato che la misurazione precoce del KIM-1 plasmatico era un predittore più sensibile dell'esito del paziente rispetto alla sCr nell'AKI dopo danno epatico acuto indotto da paracetamolo. Inoltre, in una coorte di pazienti con diabete di tipo 1, sCr normale e normo/microalbuminuria, un livello plasmatico elevato di KIM-1 era fortemente associato al rischio di declino renale progressivo precoce. Tuttavia, il KIM-1 plasmatico non è mai stato valutato in pazienti con malattia epatica cronica.

IPOTESI

1. Il KIM-1 plasmatico sarà più alto nei pazienti con cirrosi che svilupperanno AKI e fungerà da marcatore predittivo precedente rispetto a sCr.
2. Il KIM-1 plasmatico sarà più efficace nell'identificazione precoce dell'AKI rispetto ad altri biomarcatori AKI candidati (escrezione frazionata di sodio (FeNa), rapporto proteine/creatinina (PCR), L-FABP urinario e KIM-1 urinario).

Protocollo

Saranno raccolti campioni di sangue e urina al ricovero e al giorno 2, per valutare le tendenze iniziali (in modo simile a TnI). Le misurazioni verranno ripetute il giorno 7 (o alla dimissione se <7 giorni) come potenziale indicatore di AKI irrisolto. I campioni finali di follow-up verranno prelevati 30 giorni dopo la dimissione. Il plasma sarà preparato da campioni di sangue intero secondo una SOP stabilita e conservato insieme a campioni di urina (utilizzando un formato anonimizzato collegato) a -800 d.c. presso la RIE Clinical Research Facility (RIE CRF). Il KIM-1 sarà misurato mediante tecnologia Luminex basata su microsfere, come precedentemente descritto per il plasma umano. L'L-FABP urinario sarà misurato mediante ELISA. I dati sugli esiti fino a 30 giorni verranno raccolti dal TRAK e dalle revisioni delle note del caso.