Prognostiska biomarkörer för akut njurskada vid levercirros

2015 omdefinierade International Club of Ascites AKI vid cirros som en ökning av serumkreatinin (sCr) med 26,5 µmol/L eftersom även små ökningar av sCr är kliniskt relevanta och associerade med sämre resultat. Utredarna genomförde nyligen en avdelningsbaserad studie av 105 cirrospatienter som lades in på Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) leverenhet under en 3-månadersperiod och visade att 40 % av patienterna utvecklade AKI, och incidensen av AKI ökade med svårighetsgraden av cirros. . Ökat AKI-stadium var förknippat med stegvis längre sjukhusvistelse, till en extra kostnad för NHS på ~£400/dag (data.gov.uk), och en större dödlighet. Faktum är att dödligheten för cirrospatienter utan AKI var 6 %, jämfört med 18 %, 35 % och 50 % hos patienter med AKI stadium 1, 2 respektive 3.

sCr är en suboptimal markör för njurdysfunktion vid avancerad cirros. Trots en normal sCr kan patienter redan ha betydande njurdysfunktion, vilket gör sCr till en sen markör för AKI. Dessutom kan återkommande milda episoder av AKI, där sCr inte får överskrida normala laboratoriegränser, leda till en gradvis försämring av baslinjens njurfunktion, ökad känslighet för ytterligare akuta förolämpningar och högre dödlighet. Det finns ett akut otillfredsställt behov av en överlägsen, känsligare biomarkör (en njurekvivalent till troponin I (TnI)) för att bättre identifiera cirrospatienter som löper störst risk att utveckla AKI, för att underlätta tidigare upptäckt av njursvikt och möjliggöra snabb och målinriktad behandling. Detta är särskilt viktigt eftersom njurdysfunktion före transplantation hos patienter med cirros är associerad med ökad sjuklighet och mortalitet efter levertransplantation.

Urinbiomarkörerna neutrofil gelatinas-associerat lipokalin (NGAL), interleukin-18 (IL-18), njurskademolekyl-1 (KIM-1), fettsyrabindande protein av levertyp (L-FABP) och albumin, är betydligt högre hos cirrospatienter med akut tubulär nekros (ATN), jämfört med prerenal AKI och hepatorenalt syndrom (HRS). Dessutom är L-FABP en markör för renal hypoxi och har identifierats som en lovande markör för tidig diagnos av AKI och för att förutsäga dialysbehov och dödlighet på sjukhus. Med tanke på den progressiva njurvasokonstriktion som uppstår när cirros fortskrider, kan L-FABP vara en potentiellt relevant markör, även om ökad leverfrisättning kan göra den ospecifik i samband med akut leverskada.

Plasma KIM-1 är en biomarkör som är specifik och känslig för både akut och kronisk njurskada. KIM-1 är ett transmembrant glykoprotein som uppregleras i proximala tubulära celler under AKI. Arbete från vår grupp visade att tidig mätning av plasma KIM-1 var en mer känslig prediktor för patientutfall än sCr i AKI efter paracetamol-inducerad akut leverskada. Vidare, i en kohort av patienter med typ-1-diabetes, normal sCr och normo/mikroalbuminuri, var en förhöjd plasma-KIM-1-nivå starkt associerad med risk för tidig progressiv njursvikt. Plasma KIM-1 har dock aldrig utvärderats hos patienter med kronisk leversjukdom.

HYPOTESER

1. Plasma KIM-1 kommer att vara högre hos patienter med cirros som fortsätter att utveckla AKI och fungerar som en tidigare prediktiv markör jämfört med sCr.
2. Plasma KIM-1 kommer att vara effektivare vid tidig identifiering av AKI än andra kandidat AKI-biomarkörer (fraktionell utsöndring av natrium (FeNa), protein till kreatinin-förhållandet (PCR), urin-L-FABP och urin-KIM-1).

Protokoll

Blod- och urinprover kommer att tas vid intagningen och dag 2, för att bedöma initiala trender (på liknande sätt som TnI). Mätningar kommer att upprepas på dag 7 (eller vid urladdning om <7 dagar) som en potentiell indikator på olöst AKI. Slutliga uppföljningsprover kommer att tas 30 dagar efter utskrivning. Plasma kommer att beredas från helblodsprover enligt en etablerad SOP och lagras tillsammans med urinprover (med ett länkat anonymiserat format) vid -800 d.c. i RIE Clinical Research Facility (RIE CRF). KIM-1 kommer att mätas med mikrosfärbaserad Luminex-teknologi, som tidigare beskrivits för human plasma. Urin L-FABP kommer att mätas med ELISA. Resultatdata upp till 30 dagar kommer att samlas in från TRAK och granskningar av ärendeanteckningar.