Prognostische biomarkers voor acuut nierletsel bij levercirrose

In 2015 herdefinieerde de International Club of Ascites AKI bij cirrose als een toename van serumcreatinine (sCr) van 26,5 µmol/L, aangezien zelfs kleine verhogingen van sCr klinisch relevant zijn en gepaard gaan met slechtere resultaten. De onderzoekers voerden onlangs een afdelingsonderzoek uit bij 105 cirrotische patiënten die gedurende een periode van 3 maanden werden opgenomen in de Royal Infirmary of Edinburgh (RIE) Liver Unit en toonden aan dat 40% van de patiënten AKI ontwikkelde en dat de incidentie van AKI toenam met de ernst van de cirrose. . Een verhoogd AKI-stadium ging gepaard met een steeds langer verblijf in het ziekenhuis, met een extra kost voor de NHS van ~ £ 400/dag (data.gov.uk), en een grotere mortaliteit. Het sterftecijfer voor cirrotische patiënten zonder AKI was inderdaad 6%, vergeleken met 18%, 35% en 50% bij patiënten met respectievelijk AKI-stadium 1, 2 en 3.

sCr is een suboptimale marker van nierdisfunctie bij gevorderde cirrose. Ondanks een normale sCr kunnen patiënten al een significante nierfunctiestoornis hebben, waardoor sCr een late marker van AKI wordt. Bovendien kunnen terugkerende milde episoden van AKI, waarbij de sCr de normale laboratoriumlimieten niet overschrijdt, leiden tot een geleidelijke verslechtering van de uitgangsnierfunctie, een verhoogde vatbaarheid voor verdere acute beschadigingen en een hogere mortaliteit. Er is een dringende onvervulde behoefte aan een superieure, gevoeligere biomarker (een renaal equivalent van troponine I (TnI)) om cirrotische patiënten die het meeste risico lopen om AKI te ontwikkelen beter te identificeren, om snellere herkenning van nierfunctiestoornissen te bevorderen en snelle en gerichte behandeling. Dit is vooral belangrijk omdat pre-transplantatie nierdisfunctie bij patiënten met cirrose gepaard gaat met verhoogde morbiditeit en mortaliteit na levertransplantatie.

De urinaire biomarkers neutrofiel gelatinase-geassocieerd lipocaline (NGAL), interleukine-18 (IL-18), nierletsel molecuul-1 (KIM-1), levertype vetzuurbindend eiwit (L-FABP) en albumine, zijn significant hoger bij patiënten met cirrose met acute tubulaire necrose (ATN), vergeleken met prerenale AKI en hepatorenaal syndroom (HRS). Bovendien is L-FABP een marker van renale hypoxie en is het geïdentificeerd als een veelbelovende marker voor een vroege diagnose van AKI en voor het voorspellen van de behoefte aan dialyse en mortaliteit in het ziekenhuis. Met het oog op de progressieve vasoconstrictie van de nieren die optreedt naarmate de cirrose vordert, kan L-FABP een potentieel relevante marker zijn, hoewel een verhoogde leverafgifte deze niet-specifiek kan maken in de context van acute leverbeschadiging.

Plasma KIM-1 is een biomarker die specifiek en gevoelig is voor zowel acuut als chronisch nierletsel. KIM-1 is een transmembraan glycoproteïne dat tijdens AKI wordt opgereguleerd in proximale tubulaire cellen. Werk van onze groep toonde aan dat vroege meting van plasma KIM-1 een gevoeliger voorspeller was van de patiëntuitkomst dan sCr in AKI na paracetamol-geïnduceerd acuut leverletsel. Bovendien was in een cohort van patiënten met diabetes type 1, normale sCr en normo/microalbuminurie een verhoogd KIM-1-plasmagehalte sterk geassocieerd met het risico op vroege progressieve nierafname. Plasma KIM-1 is echter nooit geëvalueerd bij patiënten met chronische leverziekte.

HYPOTHESEN

1. Plasma KIM-1 zal hoger zijn bij patiënten met cirrose die AKI ontwikkelen en dienen als een eerdere voorspellende marker in vergelijking met sCr.
2. Plasma KIM-1 zal effectiever zijn bij vroege identificatie van AKI dan andere kandidaat-AKI-biomarkers (fractionele uitscheiding van natrium (FeNa), eiwit-tot-creatinineverhouding (PCR), urinair L-FABP en urinair KIM-1).

Protocol

Bij opname en dag 2 worden bloed- en urinemonsters afgenomen om de eerste trends te beoordelen (vergelijkbaar met TnI). Metingen worden herhaald op dag 7 (of bij ontslag indien <7 dagen) als een mogelijke indicator van onopgeloste AKI. Definitieve vervolgmonsters worden 30 dagen na ontslag genomen. Plasma zal worden bereid uit volbloedmonsters volgens een vastgestelde SOP en samen met urinemonsters worden bewaard (met behulp van een gekoppeld geanonimiseerd formaat) bij -800 d.c. in de RIE Clinical Research Facility (RIE CRF). KIM-1 zal worden gemeten met op microbolletjes gebaseerde Luminex-technologie, zoals eerder beschreven voor menselijk plasma. L-FABP in de urine wordt gemeten met ELISA. Uitkomstgegevens tot 30 dagen worden verzameld uit TRAK- en case-note reviews.