En undersøgelse af APR-246 i kombination med dabrafenib hos resistente patienter med BRAF V600 mutant melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter med bekræftet BRAF V600 mutationspositiv inoperabelt og/eller metastatisk malignt kutant melanom, som bestemt lokalt ved en valideret test og behandlet med dabrafenib/trametinib førstelinjekombinationsterapi eller andenlinje efter førstelinjeimmunterapi.
• Patienter, der har udviklet sig i henhold til RECIST 1.1 efter mindst 4 ugers behandling med dabrafenib/trametinib og forblev på dabrafenib fuld dosis (150 mg to gange dagligt) i undersøgelsen.
• Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier. Kun for fase II, metabolisk målbar sygdom (ifølge PERCIST).
• Tilgængelighed af væv fra en metastatisk læsion. En ny biopsi er påkrævet, medmindre den er utilgængelig. En arkivprøve accepteres i så fald efter drøftelse med sponsor.
• ECOG Performance Status på 0 eller 1.
• Patienter i stand til at sluge og beholde oral medicin.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder vil der blive udført en graviditetstest (serum) inden for 7 dage før inklusion. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villig til at bruge én yderst effektiv præventionsform under kræftbehandling og i mindst seks måneder derefter. Mænd skal acceptere at bruge kondom i løbet af denne undersøgelse og mindst seks måneder efter sidste administration af undersøgelsen bør behandling og prævention overvejes for partner i den fødedygtige alder.
• Tilstrækkelig organsystemfunktion.
• Underskrevet informeret samtykke før en undersøgelsesspecifik procedure og/eller behandling finder sted.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af uveal melanom og/eller andre ikke-kutane melanomer.
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller behov for nogen af ​​disse medikamenter under behandling med studielægemidlet og inden for 28 dage før den første administration af APR-246. Dvs. ingen andre anti-cancer end dem, der er givet i dette kliniske forsøg, ingen immunterapi, ingen hormonel cancerterapi, ingen strålebehandling (undtagen palliativ) og ingen eksperimentel medicin er tilladt under forsøget. Alle alternative behandlinger skal først godkendes af sponsoren. Støttende behandlinger er tilladt.
• Uafklaret toksicitet større end NCI-CTCAE(v4) Grad 1 fra tidligere anti-cancerbehandling undtagen alopeci.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Kendt HIV, aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion.
• Primær malignitet i centralnervesystemet.
• Anamnese med familiær lang QT, alvorlig ventrikulær arytmi (ingen VT > 130 bpm og > 5 ekstra slag i minuttet), ingen QTc ≥ 480 msek beregnet ud fra en enkelt EKG-aflæsning eller et gennemsnit på 3 EKG-aflæsninger ved hjælp af Fridericias korrektion (QTcF = QT/ RR0,33) eller bradykardi (< 45 bpm).
• Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression. Patienter, der er på en stabil dosis kortikosteroider > 1 måned eller pauser med kortikosteroider i 2 uger, kan tilmeldes.
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller tromboembolisk hændelse inden for de seneste 24 uger fra underskrift af ICF.
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlerne, eller hjælpestoffer.
• Ukontrolleret diabetes, hypertension eller andre medicinske tilstande, der kan forstyrre vurderingen af ​​toksicitet.
• Gravid eller ammende kvinde.