Une étude de l'APR-246 en association avec le dabrafenib chez des patients résistants atteints d'un mélanome mutant BRAF V600

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un mélanome cutané malin non résécable et/ou métastatique avec mutation BRAF V600 confirmée, tel que déterminé localement par un test validé et traités par le traitement combiné dabrafenib/trametinib en première ligne ou en deuxième ligne après une immunothérapie de première ligne.
• Patients qui ont progressé selon RECIST 1.1 après au moins 4 semaines de traitement par dabrafenib/trametinib et qui sont restés sous traitement à dose complète de dabrafenib (150 mg bid) pendant l'étude.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Pour la phase II uniquement, maladie métabolique mesurable (selon PERCIST).
• Disponibilité de tissu d'une lésion métastatique. Une nouvelle biopsie est nécessaire sauf si inaccessible. Un échantillon d'archives est accepté dans ce cas après discussion avec le commanditaire.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Patients capables d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Pour les patientes en âge de procréer, un test de grossesse (sérum) sera réalisé dans les 7 jours précédant l'inclusion. La femme en âge de procréer doit être disposée à utiliser une forme de contraception hautement efficace pendant le traitement anticancéreux et pendant au moins six mois par la suite. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif au cours de cette étude et au moins six mois après la dernière administration du traitement à l'étude et la contraception doit être envisagée pour les partenaires en âge de procréer.
• Fonction adéquate du système organique.
• Consentement éclairé signé avant toute procédure et/ou traitement spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Présence de mélanome uvéal et/ou d'autres mélanomes non cutanés.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou besoin de l'un de ces médicaments pendant le traitement avec le médicament à l'étude et dans les 28 jours avant la première administration d'APR-246. C'est-à-dire qu'aucun anticancéreux autre que celui donné dans cet essai clinique, aucune immunothérapie, aucune thérapie hormonale contre le cancer, aucune radiothérapie (sauf palliative) et aucun médicament expérimental ne sont autorisés pendant l'essai. Toutes les thérapies alternatives doivent d'abord être approuvées par le promoteur. Les thérapies de soutien sont autorisées.
• Toxicité non résolue supérieure au grade 1 du NCI-CTCAE (v4) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
• Infection connue par le VIH, l'hépatite B active ou l'hépatite C.
• Malignité primitive du système nerveux central.
• Antécédents de QT long familial, arythmie ventriculaire grave (pas de TV > 130 bpm et > 5 battements supplémentaires par minute), pas de QTc ≥ 480 msec calculé à partir d'une seule lecture ECG ou d'une moyenne de 3 lectures ECG en utilisant la correction de Fridericia (QTcF = QT/ RR0.33) ou bradycardie (< 45 bpm).
• Métastase cérébrale non traitée ou symptomatique, maladie leptoméningée ou compression de la moelle épinière. Les patients sous corticoïdes à dose stable > 1 mois ou sans corticoïdes depuis 2 semaines peuvent être recrutés.
• Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne, de pose de stent ou d'événement thromboembolique au cours des 24 dernières semaines à compter de la signature de l'ICF.
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux médicaments à l'étude ou aux excipients.
• Diabète non contrôlé, hypertension ou autres conditions médicales qui peuvent interférer avec l'évaluation de la toxicité.
• Femme enceinte ou allaitante.