Un estudio de APR-246 en combinación con dabrafenib en pacientes resistentes con melanoma mutante BRAF V600

Criterios de inclusión:

• Pacientes con melanoma cutáneo maligno irresecable y/o metastásico positivo para la mutación BRAF V600, determinado localmente mediante una prueba validada y tratados con terapia combinada de primera línea de dabrafenib/trametinib o segunda línea después de la inmunoterapia de primera línea.
• Pacientes que han progresado de acuerdo con RECIST 1.1 después de al menos 4 semanas de tratamiento con dabrafenib/trametinib y permanecieron en tratamiento con dosis completa de dabrafenib (150 mg dos veces al día) para el estudio.
• Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1. Solo para fase II, enfermedad metabólica medible (según PERCIST).
• Disponibilidad de tejido de una lesión metastásica. Se requiere una nueva biopsia a menos que sea inaccesible. En ese caso, se acepta una muestra de archivo después de discutirlo con el patrocinador.
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.
• Pacientes capaces de tragar y retener la medicación oral.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Para pacientes mujeres en edad fértil, se realizará una prueba de embarazo (suero) dentro de los 7 días antes de la inclusión. La mujer en edad fértil debe estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento contra el cáncer y durante al menos los seis meses siguientes. Los hombres deben estar de acuerdo en usar preservativos durante el curso de este estudio y al menos seis meses después de la última administración del tratamiento del estudio y se debe considerar la anticoncepción para la pareja en edad fértil.
• Función adecuada del sistema de órganos.
• Consentimiento informado firmado antes de que ocurra cualquier procedimiento y/o tratamiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

• Presencia de melanoma uveal y/u otros melanomas no cutáneos.
• Uso actual de un medicamento prohibido o necesidad de cualquiera de estos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco del estudio y dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de APR-246. Es decir, no se permite ningún tratamiento contra el cáncer que no sea el administrado en este ensayo clínico, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia (excepto paliativa) y medicamentos experimentales durante el ensayo. Todas las terapias alternativas primero deben ser aprobadas por el patrocinador. Se permiten las terapias de atención de apoyo.
• Toxicidad no resuelta mayor que NCI-CTCAE(v4) Grado 1 de terapia anticancerígena previa excepto alopecia.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
• Infección conocida por VIH, hepatitis B activa o hepatitis C.
• Neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central.
• Antecedentes de QT prolongado familiar, arritmia ventricular grave (sin TV > 130 lpm y > 5 latidos adicionales por minuto), sin QTc ≥ 480 ms calculado a partir de una sola lectura de ECG o una media de 3 lecturas de ECG utilizando la corrección de Fridericia (QTcF = QT/ RR0.33) o bradicardia (< 45 lpm).
• Metástasis cerebrales no tratadas o sintomáticas, enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal. Se pueden inscribir pacientes que están en una dosis estable de corticosteroides > 1 mes o sin corticosteroides durante 2 semanas.
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o evento tromboembólico en las últimas 24 semanas desde la firma de la ICF.
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con los fármacos del estudio o excipientes.
• Diabetes no controlada, hipertensión u otras condiciones médicas que puedan interferir con la evaluación de la toxicidad.
• Mujer embarazada o lactante.