Исследование APR-246 в комбинации с дабрафенибом у резистентных пациентов с мутантной меланомой BRAF V600

Критерии включения:

• Пациенты с подтвержденной нерезектабельной и/или метастатической злокачественной меланомой кожи с положительной мутацией BRAF V600, выявленной локально с помощью валидированного теста, и получавшие комбинированную терапию дабрафенибом/траметинибом первой линии или вторую линию после иммунотерапии первой линии.
• Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование в соответствии с RECIST 1.1 после не менее 4 недель лечения дабрафенибом/траметинибом и которые продолжали принимать полную дозу дабрафениба (150 мг два раза в день) для исследования.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1. Только для фазы II метаболическое измеримое заболевание (согласно PERCIST).
• Наличие ткани из метастатического очага. Требуется новая биопсия, если она недоступна. В этом случае принимается архивный образец после обсуждения со спонсором.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.
• Пациенты, способные глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Для пациенток детородного возраста тест на беременность (сыворотка) будет выполнен в течение 7 дней до включения. Женщина детородного возраста должна быть готова использовать одну высокоэффективную форму контрацепции во время противоракового лечения и в течение как минимум шести месяцев после него. Мужчины должны дать согласие на использование презерватива в ходе этого исследования, и по крайней мере через шесть месяцев после последнего применения исследуемого препарата следует рассмотреть вопрос о лечении и контрацепции для партнера детородного возраста.
• Адекватное функционирование систем органов.
• Подписанное информированное согласие до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования и/или лечения.

Критерий исключения:

• Наличие увеальной меланомы и/или других некожных меланом.
• Текущее использование запрещенного лекарства или потребность в любом из этих лекарств во время лечения исследуемым препаратом и в течение 28 дней до первого введения APR-246. То есть никакие противораковые препараты, кроме тех, которые были даны в этом клиническом испытании, никакая иммунотерапия, никакая гормональная терапия рака, никакая лучевая терапия (кроме паллиативной) и никакие экспериментальные лекарства не допускаются во время испытания. Все альтернативные методы лечения должны быть сначала одобрены спонсором. Допускается поддерживающая терапия.
• Неразрешенная токсичность выше, чем NCI-CTCAE(v4) Grade 1, от предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции.
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• Известный ВИЧ, активный гепатит В или гепатит С.
• Первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы.
• В анамнезе семейный удлиненный интервал QT, серьезная желудочковая аритмия (отсутствие ЖТ > 130 уд/мин и > 5 дополнительных ударов в минуту), отсутствие QTc ≥ 480 мс, рассчитанное по одному показанию ЭКГ или среднему значению 3 показаний ЭКГ с использованием поправки Фридериции (QTcF = QT/ 0,33 руб.) или брадикардия (< 45 ударов в минуту).
• Нелеченные или симптоматические метастазы в головной мозг, лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Могут быть включены пациенты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимающие кортикостероиды в течение 2 недель.
• История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или тромбоэмболических событий в течение последних 24 недель с момента подписания МКФ.
• Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически родственным исследуемым препаратам, или вспомогательным веществам.
• Неконтролируемый диабет, гипертония или другие заболевания, которые могут помешать оценке токсичности.
• Беременная или кормящая женщина.