Um estudo de APR-246 em combinação com dabrafenibe em pacientes resistentes com melanoma mutante BRAF V600

Critério de inclusão:

• Pacientes com melanoma cutâneo maligno irressecável e/ou metastático positivo confirmado para mutação BRAF V600, conforme determinado localmente por um teste validado e tratados com terapia combinada de primeira linha de dabrafenibe/trametinibe ou segunda linha após imunoterapia de primeira linha.
• Pacientes que progrediram de acordo com RECIST 1.1 após pelo menos 4 semanas de tratamento com dabrafenibe/trametinibe e permaneceram em tratamento com dose total de dabrafenibe (150 mg bid) para o estudo.
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. Apenas para a fase II, doença metabólica mensurável (de acordo com PERCIST).
• Disponibilidade de tecido de uma lesão metastática. Uma nova biópsia é necessária, a menos que inacessível. Uma amostra de arquivo é aceita nesse caso após discussão com o patrocinador.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Pacientes capazes de engolir e reter a medicação oral.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, um teste de gravidez (soro) será realizado dentro de 7 dias antes da inclusão. A mulher com potencial para engravidar deve estar disposta a usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante o tratamento anticancerígeno e por pelo menos seis meses depois disso. Os homens devem concordar em usar preservativo durante o estudo e pelo menos seis meses após a última administração do tratamento do estudo e a contracepção deve ser considerada para parceiras com potencial para engravidar.
• Função adequada do sistema de órgãos.
• Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento e/ou tratamento específico do estudo acontecer.

Critério de exclusão:

• Presença de melanoma uveal e/ou outros melanomas não cutâneos.
• Uso atual de um medicamento proibido ou necessidade de qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento do estudo e dentro de 28 dias antes da primeira administração de APR-246. Ou seja, nenhum anti-câncer além do fornecido neste ensaio clínico, nenhuma imunoterapia, nenhuma terapia hormonal contra o câncer, nenhuma radioterapia (exceto paliativa) e nenhum medicamento experimental é permitido durante o estudo. Todas as terapias alternativas devem primeiro ser aprovadas pelo patrocinador. Terapias de cuidados de suporte são permitidas.
• Toxicidade não resolvida maior que NCI-CTCAE(v4) Grau 1 de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia.
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
• Infecção conhecida por HIV, hepatite B ou hepatite C ativa.
• Malignidade primária do sistema nervoso central.
• História de QT longo familiar, arritmia ventricular grave (sem TV > 130 bpm e > 5 batimentos extras por minuto), sem QTc ≥ 480 ms calculado a partir de uma única leitura de ECG ou uma média de 3 leituras de ECG usando a correção de Fridericia (QTcF = QT/ RR0,33) ou bradicardia (< 45 bpm).
• Metástase cerebral não tratada ou sintomática, doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal. Os pacientes que estão em uma dose estável de corticosteroides > 1 mês ou sem corticosteroides por 2 semanas podem ser inscritos.
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent, ou evento tromboembólico nas últimas 24 semanas a partir da assinatura do TCLE.
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos medicamentos do estudo ou excipientes.
• Diabetes não controlado, hipertensão ou outras condições médicas que possam interferir na avaliação da toxicidade.
• Mulher grávida ou lactante.