Evaluering af sammenhængen mellem sphingolipidmetabolitter og post-hepatektomi leversvigt

Leverresektion er en effektiv behandling af både godartede og ondartede leversygdomme. Imidlertid er post-hepatektomi leversvigt (PHLF) stadig en livstruende komplikation ved leverresektion. Den patofysiologiske mekanisme af PHLF er endnu ikke fuldt ud undersøgt, og der er stadig mangel på effektive strategier til enten forebyggelse eller terapi af PHLF. Udredningen af ​​PHLF har væsentlig klinisk betydning.

Sphingolipider er en gruppe af bioaktive lipider, herunder ceramider (CER), sphingomyeliner (SM), glycosphingolipider (GSL) osv. CER er den grundlæggende struktur, der udgør sphingolipider. CER er sammensat af langkædede baser af sphingosin og forskellige fedtsyrekulstofkæder. CER er af forskellige arter. Ifølge mætning af fedtsyrekulstofkæder kan CER opdeles i mættet CER og umættet CER. CER kan opdeles i fire arter, herunder kortkædet (mindre end 6 kulstofatomer), mellemkædet (6-12 kulstofatomer), langkædet (14-20 kulstofatomer) og superlangkædet (mere end 22 kulstofatomer) . Veje til CER-generering omfatter de novo-syntese, komplekse sphingolipid-lipidnedbrydningsveje og redningssynteseveje. CER nedbrydes til at producere sphingosin (SPH), som kan phosphoryleres til at producere S1P. CER og dets metabolitter SPH og S1P er gådefulde lipider, der regulerer celleoverlevelse, død, inflammation, vævsfibrose, cancermetastaser og cancerinvasion. Hepatocytter udtrykker aktiviteter af forskellige sphingolipid-enzymer, hvilket gør leveren til et vigtigt organ for sphingolipidmetabolisme. Nye beviser har vist, at dysregulering af sphingolipidmetabolit er forbundet med udvikling og progression af visse leversygdomme. I dyreforsøg er dysregulering af ceramider blevet indiceret ved hepatocytoverlevelse, leverskade og leversvigt. I kliniske undersøgelser er dysregulering af specifikke ceramidarter blevet identificeret at være forbundet med dekompensation af cirrhose, leverfibrose, hepatitis, hepatocellulært karcinom. I lyset af disse beviser antager efterforskerne, at dysregulering af sphingolipidmetabolisme kan være forbundet med PHLF.

Efterforskerne har etableret en kvantitativ metode til at måle forskellige typer sphingolipider i humant plasma, væv og celler ved hjælp af væskekromatograf/elektrosprayionisering/massespektrometri (LC-ESI-MS/MS), inklusive C12-CER, C16-CER, C18 -CER, C18:1-CER, C20-CER, C22-CER, C24-CER, C24:1-CER, SPH, S1P, C12-SM, C12-LacCER, C12-GluCER. For at undersøge sammenhængen mellem sphingolipidmetabolisme og PHLF, vil efterforskerne indsamle plasma fra patienter under perioperationsperioden for hepatektomi, efter lipidekstraktion vil niveauerne af sphingolipider blive målt ved hjælp af LC-ESI-MS/MS-teknologi. Ydermere vil ekspression af sphingolipid-metaboliserende enzymer i leverproblemer blive bestemt ved hjælp af høj-throughput real-time kvantitativ PCR. De diagnostiske kriterier og klassificering af PHLF vil blive udført efter kriterierne fra International Liver Group of Liver Surgery. Til sidst vil efterforskerne analysere sammenhængen mellem sphingolipidmetabolitter og PHLF. Dette projekt vil gøre det lettere for os at identificere specifikke sphingolipidmetabolitter som biomarkør og regulator af PHLF og kaste lys over undersøgelsen af ​​PHLF-forebyggelse og terapi.