Evaluering av sammenhengen mellom sfingolipidmetabolitter og post-hepatektomi leversvikt

Leverreseksjon er en effektiv behandling for både godartede og ondartede leversykdommer. Imidlertid er post-hepatektomi leversvikt (PHLF) fortsatt en livstruende komplikasjon ved leverreseksjon. Den patofysiologiske mekanismen til PHLF er ennå ikke fullt ut studert, og det er fortsatt mangel på effektive strategier for enten forebygging eller terapi av PHLF. Undersøkelsen på PHLF har viktig klinisk betydning.

Sfingolipider er en gruppe bioaktive lipider, inkludert ceramider (CER), sfingomyeliner (SM), glykosfingolipider (GSL), etc. CER er den grunnleggende strukturen som utgjør sfingolipider. CER er sammensatt av langkjedede baser av sfingosin og forskjellige fettsyrekarbonkjeder. CER er av forskjellige arter. I henhold til metningen av fettsyrekarbonkjeder kan CER deles inn i mettet CER og umettet CER. CER kan deles inn i fire arter, inkludert kort kjede (mindre enn 6 karbonatomer), middels kjede (6-12 karbonatomer), lang kjede (14-20 karbonatomer) og super lang kjede (mer enn 22 karbonatomer) . Baner for CER-generering inkluderer de novo-syntese, komplekse sfingolipid-lipidnedbrytningsveier og bergingssynteseveier. CER brytes ned for å produsere sfingosin (SPH), som kan fosforyleres for å produsere S1P. CER og dets metabolitter SPH og S1P er gåtefulle lipider som regulerer celleoverlevelse, død, betennelse, vevsfibrose, kreftmetastaser og kreftinvasjon. Hepatocytter uttrykker aktiviteter av ulike sfingolipide enzymer, noe som gjør leveren til et viktig organ for sfingolipidmetabolisme. Nye bevis har vist at dysregulering av sfingolipidmetabolitt er assosiert med utvikling og progresjon av visse leversykdommer. I dyrestudier har dysregulering av ceramider blitt indikert ved overlevelse av hepatocytter, leverskade og leversvikt. I kliniske studier har dysregulering av spesifikke ceramidarter blitt identifisert å være assosiert med dekompensering av cirrhose, leverfibrose, hepatitt, hepatocellulært karsinom. I lys av disse bevisene antar etterforskerne at dysregulering av sfingolipidmetabolisme kan være assosiert med PHLF.

Etterforskerne har etablert en kvantitativ metode for å måle ulike typer sfingolipider i humant plasma, vev og celler ved bruk av væskekromatograf/elektrosprayionisering/massespektrometri (LC-ESI-MS/MS), inkludert C12-CER, C16-CER, C18 -CER, C18:1-CER, C20-CER, C22-CER, C24-CER, C24:1-CER, SPH, S1P, C12-SM, C12-LacCER, C12-GluCER. For å undersøke korrelasjonen mellom sfingolipidmetabolisme og PHLF, vil etterforskerne samle plasma fra pasienter i løpet av perioperasjonsperioden for hepatektomi, etter lipidekstraksjon vil nivåene av sfingolipider måles med LC-ESI-MS/MS-teknologi. Dessuten vil uttrykk for sfingolipid-metaboliserende enzymer i leverproblemer bestemmes ved bruk av kvantitativ PCR med høy gjennomstrømning i sanntid. De diagnostiske kriteriene og graderingen av PHLF vil bli utført etter kriterier fra International Liver Group of Liver Surgery. Til slutt vil etterforskerne analysere korrelasjonen mellom sfingolipidmetabolitter og PHLF. Dette prosjektet vil gjøre det lettere for oss å identifisere spesifikke sfingolipidmetabolitter som biomarkør og regulator av PHLF, og kaste lys over studiet av PHLF-forebygging og terapi.