Sekventiel behandling med Bendamustin-debulking efterfulgt af Obinutuzumab, Acalabrutinib og Venetoclax hos patienter med recidiverende/refraktær CLL (CLL2-BAAG)

Inklusionskriterier:

1. Recidiverende/refraktær CLL med behov for behandling i henhold til iwCLL (international workshop om CLL) kriterier

   I tilfælde af en nylig tidligere behandling skal patienterne være kommet sig over akut toksicitet, og behandlingsregimet skal stoppes inden for følgende tidsperioder før start af undersøgelsesbehandlingen i CLL2-BAAG-studiet:

   • kemoterapi ≥ 28 dage
   • antistofbehandling ≥ 14 dage
   • kinasehæmmere, BCL2-antagonister eller immunmodulerende midler ≥ 3 dage
   • Kortikosteroider kan anvendes indtil starten af ​​BAAG-kuren, disse skal reduceres til et ækvivalent af ≤ 20 mg prednisolon pr. dag under behandlingen. Bemærk venligst: Patienter med progression under tidligere behandling med venetoclax, ibrutinib eller en anden BTK-hæmmer. som patienter med en kendt resistensmutation (f. BTK-/PLCg2) er udelukket fra studiedeltagelse. Patienter, der udviklede sig efter ophør af behandling med venetoclax, ibrutinib, andre BTK-hæmmere og/eller obinutuzumab, eller som stoppede behandlingen på grund af intolerance over for ibrutinib, er dog berettigede til deltagelse.
2. Tilstrækkelig nyrefunktion, som angivet ved en kreatininclearance ≥30 ml/min. beregnet i henhold til den modificerede formel for Cockcroft og Gault eller direkte målt med 24 timer. urinopsamling
3. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som angivet ved et neutrofiltal ≥ 1,0 x 109/L, en hæmoglobinværdi ≥8,0 g/dL og et trombocyttal ≥ 25 x 109/L, medmindre det direkte kan tilskrives patientens CLL (f.eks. knoglemarvsinfiltration), i dette tilfælde skal trombocyttallet være ≥ 10 × 109/L.
4. Tilstrækkelig leverfunktion som angivet ved total bilirubin ≤2x, ASAT/ALT ≤2,5x den institutionelle ULN-værdi, medmindre det direkte kan tilskrives patientens CLL eller Gilberts syndrom
5. Negativ serologisk testning for hepatitis B (HBsAg negativ og anti-HBc negativ, patienter positive for anti-HBc kan inkluderes, hvis PCR for HBV DNA er negativ og HBV-DNA PCR udføres hver 4. uge indtil et år efter sidste dosis af GA101 (obinutuzumab)), negativ test for hepatitis-C RNA og negativ HIV-test inden for 6 uger før registrering
6. Alder ≥ 18 år
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus 0 - 2, ECOG 3 er kun tilladt, hvis det er relateret til CLL (f.eks. på grund af anæmi eller alvorlige konstitutionelle symptomer)
8. Forventet levetid ≥ 6 måneder
9. Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav

Ekskluderingskriterier:

1. (Mistanke om) transformation af CLL (dvs. Richters transformation, pro-lymfocytisk leukæmi) eller involvering af centralnervesystemet (CNS)
2. Progression under tidligere behandling med venetoclax, ibrutinib eller en anden BTK-hæmmer og/eller tilstedeværelse af kendte mutationer forbundet med resistens mod terapi, f.eks. Bru-tons tyrosinkinase og phospholipase C Gamma 2 (PLCg2)
3. Bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
4. Andre maligne sygdomme end CLL, der i øjeblikket kræver systemisk behandling
5. Ukontrolleret infektion, der kræver systemisk behandling
6. Enhver komorbiditet eller nedsat organsystem vurderet med en CIRS (kumulativ sygdomsvurderingsskala)-score på 4, ekskl. øjne/ører/næse/hals/strubeorgansystem1 eller enhver anden livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som - i investigators mening - kunne kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. manglende evne til at sluge tabletter eller nedsat resorption i mave-tarmkanalen)
7. Signifikant øget risiko for blødning ifølge investigators vurdering, f.eks. på grund af kendt blødende diatese (f. von-Willebrandts sygdom eller hæmofili), større kirurgisk indgreb ≤ 4 uger eller slagtilfælde/intrakraniel blødning ≤ 6 måneder.
8. Behov for behandling med stærke CYP3A4-hæmmere/inducere eller antikoagulantia med phenprocoumon (marcumar) eller andre vitamin K-antagonister
9. Brug af forsøgsmidler ≤ 28 dage før start af undersøgelsesbehandling, dog er kinasehæmmere, BCL2-antagonister og antistofbehandling tilladt i overensstemmelse med inklusionskriterium nummer 1 (se ovenfor).
10. Kendt overfølsomhed over for obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) eller et af hjælpestofferne Bemærk venligst: Patienter med kendt overfølsomhed over for bendamustin får lov til at deltage, men vil ikke modtage en debulking med bendamustin
11. Gravide kvinder og ammende mødre (en negativ graviditetstest er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage før behandlingsstart)

12. Fertile mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, medmindre:

    • kirurgisk steril eller ≥ 2 år efter overgangsalderens begyndelse, eller
    • villig til at bruge to metoder til pålidelig prævention, herunder én yderst effektiv (Pearl Index <1) og én yderligere effektiv (barriere) metode under undersøgelsesbehandling og i 18 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandling.
13. Vaccination med levende vaccine ≤ 28 dage før registrering
14. Juridisk inhabilitet
15. Fanger eller forsøgspersoner, der er institutionaliseret ved regulerings- eller retskendelse
16. Personer, der er afhængige af sponsoren eller en efterforsker