Sequentieel regime van Bendamustin-debulking gevolgd door Obinutuzumab, Acalabrutinib en Venetoclax bij patiënten met recidiverende/refractaire CLL (CLL2-BAAG)

Inclusiecriteria:

1. Recidiverende/refractaire CLL die behandeling nodig heeft volgens de criteria van iwCLL (internationale workshop over CLL)

   In het geval van een recente eerdere behandeling, moeten patiënten zijn hersteld van acute toxiciteit en moet het behandelingsregime worden gestopt binnen de volgende tijdsperioden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling in de CLL2-BAAG-studie:

   • chemotherapie ≥ 28 dagen
   • antilichaambehandeling ≥ 14 dagen
   • kinaseremmers, BCL2-antagonisten of immunomodulerende middelen ≥ 3 dagen
   • corticosteroïden mogen worden toegepast tot de start van het BAAG-regime, deze moeten tijdens de behandeling worden afgebouwd tot een equivalent van ≤ 20 mg prednisolon per dag. Let op: Patiënten met progressie tijdens eerdere behandeling met venetoclax, ibrutinib of een andere BTK-remmer aangezien patiënten met een bekende resistentiemutatie (bijv. BTK-/PLCg2) zijn uitgesloten van studiedeelname. Patiënten met progressie na beëindiging van de behandeling met venetoclax, ibrutinib, andere BTK-remmers en/of obinutuzumab of die met de behandeling zijn gestopt wegens intolerantie voor ibrutinib, komen echter in aanmerking voor deelname.
2. Adequate nierfunctie, zoals aangegeven door een creatinineklaring ≥30ml/min berekend volgens de gewijzigde formule van Cockcroft en Gault of direct gemeten met 24 uur. urine collectie
3. Adequate hematologische functie zoals aangegeven door een aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l, een hemoglobinewaarde ≥8,0 g/dl en een aantal bloedplaatjes ≥ 25 x 109/l, tenzij direct toe te schrijven aan de CLL van de patiënt (bijv. beenmerginfiltratie), in dit geval moet het aantal bloedplaatjes ≥ 10 × 109/l zijn.
4. Adequate leverfunctie zoals aangegeven door een totaal bilirubine ≤2x, ASAT/ALAT ≤2,5x de institutionele ULN-waarde, tenzij direct toe te schrijven aan de CLL van de patiënt of aan het syndroom van Gilbert
5. Negatieve serologische tests voor hepatitis B (HBsAg-negatief en anti-HBc-negatief, patiënten die positief zijn voor anti-HBc kunnen worden opgenomen als PCR voor HBV DNA negatief is en HBV-DNA PCR elke 4 weken wordt uitgevoerd tot één jaar na de laatste dosering van GA101 (obinutuzumab)), negatief getest op hepatitis-C RNA en negatief getest op HIV binnen 6 weken voorafgaand aan registratie
6. Leeftijd ≥ 18 jaar
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus 0 - 2, ECOG 3 is alleen toegestaan ​​indien gerelateerd aan CLL (bijv. door bloedarmoede of ernstige constitutionele symptomen)
8. Levensverwachting ≥ 6 maanden
9. Vermogen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

1. (Verdenking van) transformatie van CLL (d.w.z. Richter's transformatie, pro-lymfocytische leukemie) of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
2. Progressie tijdens eerdere behandeling met venetoclax, ibrutinib of een andere BTK-remmer en/of aanwezigheid van bekende mutaties geassocieerd met therapieresistentie, b.v. Bru-ton's tyrosinekinase en fosfolipase C Gamma 2 (PLCg2)
3. Bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
4. Andere maligniteiten dan CLL die momenteel systemische therapieën vereisen
5. Ongecontroleerde infectie die systemische behandeling vereist
6. Elke comorbiditeit of stoornis van het orgaansysteem beoordeeld met een CIRS-score (cumulatieve ziektebeoordelingsschaal) van 4, met uitzondering van de ogen/oren/neus/keel/larynx/orgaansysteem1 of enige andere levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdisfunctie die - in de mening van de onderzoeker - kan de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de absorptie of het metabolisme van de onderzoeksgeneesmiddelen verstoren (bijv. onvermogen om tabletten door te slikken of verminderde resorptie in het maagdarmkanaal)
7. Aanzienlijk verhoogd risico op bloedingen volgens de beoordeling van de onderzoeker, b.v. vanwege bekende bloedingsdiathese (bijv. ziekte van von-Willebrandt of hemofilie), grote chirurgische ingreep ≤ 4 weken of beroerte/intracraniale bloeding ≤ 6 maanden.
8. Vereiste van therapie met sterke CYP3A4-remmers/-inductoren of anticoagulantia met fenprocoumon (marcumar) of andere vitamine K-antagonisten
9. Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen ≤ 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling, maar kinaseremmers, BCL2-antagonisten en antilichaambehandeling zijn toegestaan ​​in overeenstemming met inclusiecriterium nummer 1 (zie hierboven).
10. Bekende overgevoeligheid voor obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) of een van de hulpstoffen Let op: Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor bendamustine mogen deelnemen maar krijgen geen debulking met bendamustine
11. Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven (een negatieve zwangerschapstest is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling)

12. Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij:

    • chirurgisch steriel of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze, of
    • bereid om twee methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken, waaronder een zeer effectieve (Pearl Index <1) en een extra effectieve (barrière) methode tijdens de studiebehandeling en gedurende 18 maanden na het einde van de studiebehandeling.
13. Vaccinatie met levend vaccin ≤ 28 dagen voor aanmelding
14. Juridische onbekwaamheid
15. Gevangenen of onderdanen die zijn geïnstitutionaliseerd door een regelgevend of gerechtelijk bevel
16. Personen die afhankelijk zijn van de opdrachtgever of een onderzoeker