Последовательный режим бендамустина для уменьшения объема с последующим применением обинутузумаба, акалабрутиниба и венетоклакса у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ (CLL2-BAAG)

Критерии включения:

1. Рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ, нуждающийся в лечении в соответствии с критериями iwCLL (международный семинар по ХЛЛ)

   В случае недавнего предшествующего лечения пациенты должны были оправиться от острой токсичности, и режим лечения должен быть прекращен в течение следующих периодов времени до начала исследуемого лечения в исследовании CLL2-BAAG:

   • химиотерапия ≥ 28 дней
   • лечение антителами ≥ 14 дней
   • ингибиторы киназы, антагонисты BCL2 или иммуномодулирующие средства ≥ 3 дней
   • Кортикостероиды могут применяться до начала режима BAAG, они должны быть снижены до эквивалента ≤ 20 мг преднизолона в день во время лечения Обратите внимание: пациенты с прогрессированием во время предыдущего лечения венетоклаксом, ибрутинибом или другим ингибитором BTK, а также как пациенты с известной мутацией резистентности (например, BTK-/PLCg2) исключены из участия в исследовании. Однако пациенты с прогрессированием заболевания после прекращения лечения венетоклаксом, ибрутинибом, другими ингибиторами BTK и/или обинутузумабом или прекратившие лечение из-за непереносимости ибрутиниба, имеют право на участие.
2. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта и Голта или непосредственно измеренный через 24 часа. сбор мочи
3. Адекватная гематологическая функция, о чем свидетельствуют количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л, уровень гемоглобина ≥ 8,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 25 x 109/л, если только это не связано непосредственно с ХЛЛ пациента (например, инфильтрация костного мозга), в этом случае количество тромбоцитов должно быть ≥ 10 × 109/л.
4. Адекватная функция печени, о чем свидетельствует общий билирубин ≤2x, АСТ/АЛТ ≤2,5x установленного значения ВГН, если только это не связано непосредственно с ХЛЛ пациента или синдромом Жильбера
5. Отрицательный серологический тест на гепатит В (HBsAg-отрицательный и анти-HBc-отрицательный, пациенты с положительным результатом на анти-HBc могут быть включены, если ПЦР на ДНК ВГВ отрицательный и ПЦР на ДНК ВГВ проводится каждые 4 недели до одного года после последней дозы GA101 (обинутузумаб)), отрицательный тест на РНК гепатита С и отрицательный тест на ВИЧ в течение 6 недель до регистрации
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0–2, ECOG 3 разрешен только в том случае, если он связан с ХЛЛ (например, из-за анемии или тяжелых конституциональных симптомов)
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
9. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола

Критерий исключения:

1. (Подозрение на) трансформацию ХЛЛ (т.е. Трансформация Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз) или поражение центральной нервной системы (ЦНС)
2. Прогрессирование во время предыдущего лечения венетоклаксом, ибрутинибом или другим ингибитором BTK и/или наличие известных мутаций, связанных с резистентностью к терапии, например. Тирозинкиназа Брутона и фосфолипаза C Gamma 2 (PLCg2)
3. Подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
4. Злокачественные новообразования, отличные от ХЛЛ, в настоящее время требующие системной терапии
5. Неконтролируемая инфекция, требующая системного лечения
6. Любое сопутствующее заболевание или поражение системы органов, оцененное по шкале CIRS (кумулятивная шкала оценки болезни) 4 балла, за исключением глаз/ушей/носа/горла/системы органов гортани1 или любое другое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые - в мнение исследователя - может поставить под угрозу безопасность пациентов или повлиять на всасывание или метаболизм исследуемых препаратов (например, невозможность глотать таблетки или нарушение резорбции в желудочно-кишечном тракте)
7. Значительно повышенный риск кровотечения по оценке исследователя, т.е. из-за известного геморрагического диатеза (например, болезнь фон Виллебрандта или гемофилия), серьезное хирургическое вмешательство ≤ 4 недель или инсульт/внутричерепное кровоизлияние ≤ 6 месяцев.
8. Необходимость терапии сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4 или антикоагулянтами с фенпрокумоном (маркумаром) или другими антагонистами витамина К
9. Использование исследуемых препаратов ≤ 28 дней до начала исследуемого лечения, однако ингибиторы киназ, антагонисты BCL2 и лечение антителами разрешены в соответствии с критерием включения № 1 (см. выше).
10. Известная гиперчувствительность к обинутузумабу (GA101), венетоклаксу (ABT-199), акалабрутинибу (ACP-196) или любому из вспомогательных веществ Обратите внимание: пациенты с известной гиперчувствительностью к бендамустину допускаются к участию, но не получат уменьшение объема с помощью бендамустина
11. Беременные женщины и кормящие матери (отрицательный тест на беременность требуется для всех женщин детородного возраста в течение 7 дней до начала лечения)

12. Фертильные мужчины или женщины детородного возраста, если:

    • хирургическая стерильность или ≥ 2 лет после наступления менопаузы, или
    • готовы использовать два надежных метода контрацепции, включая один высокоэффективный (индекс Перла <1) и один дополнительный эффективный (барьерный) метод во время исследуемого лечения и в течение 18 месяцев после окончания исследуемого лечения.
13. Вакцинация живой вакциной ≤ 28 дней до регистрации
14. Юридическая недееспособность
15. Заключенные или субъекты, помещенные в лечебные учреждения по распоряжению суда или постановлению суда
16. Лица, находящиеся в зависимости от спонсора или исследователя