Sekvenční režim Bendamustin-debulking následovaný obinutuzumabem, acalabrutinibem a venetoclaxem u pacientů s relabující/refrakterní CLL (CLL2-BAAG)

Kritéria pro zařazení:

1. Recidivující/refrakterní CLL vyžadující léčbu podle kritérií iwCLL (mezinárodní workshop o CLL)

   V případě nedávné předchozí léčby se pacienti musí zotavit z akutní toxicity a léčebný režim musí být ukončen během následujících časových období před zahájením studijní léčby ve studii CLL2-BAAG:

   • chemoterapie ≥ 28 dní
   • léčba protilátkami ≥ 14 dní
   • inhibitory kináz, BCL2-antagonisté nebo imunomodulační činidla ≥ 3 dny
   • kortikosteroidy mohou být aplikovány až do zahájení režimu BAAG, tyto musí být během léčby sníženy na ekvivalent ≤ 20 mg prednisolonu denně Upozornění: Pacienti s progresí během předchozí léčby venetoklaxem, ibrutinibem nebo jiným inhibitorem BTK jako pacienti se známou mutací rezistence (např. BTK-/PLCg2) jsou vyloučeny z účasti ve studii. Nicméně pacienti, kteří progredovali po ukončení léčby venetoklaxem, ibrutinibem, jinými inhibitory BTK a/nebo obinutuzumabem nebo kteří léčbu ukončili z důvodu nesnášenlivosti ibrutinibu, jsou způsobilí k účasti.
2. Přiměřená funkce ledvin, jak je indikováno clearance kreatininu ≥30 ml/min, vypočtená podle upraveného vzorce Cockcrofta a Gaulta nebo přímo měřená za 24 hodin. sběr moči
3. Adekvátní hematologická funkce indikovaná počtem neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l, hodnotou hemoglobinu ≥ 8,0 g/dl a počtem krevních destiček ≥ 25 x 109/l, pokud nelze přímo přičíst CLL pacienta (např. infiltrace kostní dřeně), v tomto případě by počet krevních destiček měl být ≥ 10 × 109/l.
4. Adekvátní jaterní funkce indikovaná celkovým bilirubinem ≤ 2x, AST/ALT ≤ 2,5 násobku hodnoty ULN v ústavu, pokud nelze přímo přičíst CLL pacienta nebo Gilbertovu syndromu
5. Negativní sérologické vyšetření na hepatitidu B (HBsAg negativní a anti-HBc negativní, pacienti pozitivní na anti-HBc mohou být zařazeni, pokud je PCR na HBV DNA negativní a HBV-DNA PCR se provádí každé 4 týdny až do jednoho roku po poslední dávce GA101 (obinutuzumab)), negativní test na hepatitidu-C RNA a negativní HIV test do 6 týdnů před registrací
6. Věk ≥ 18 let
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0 - 2, ECOG 3 je povoleno pouze v případě, že souvisí s CLL (např. kvůli anémii nebo závažným ústavním symptomům)
8. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
9. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

1. (podezření na) transformaci CLL (tj. Richterova transformace, prolymfocytární leukémie) nebo postižení centrálního nervového systému (CNS)
2. Progrese během předchozí léčby venetoclaxem, ibrutinibem nebo jiným inhibitorem BTK a/nebo přítomnost známých mutací spojených s rezistencí na terapii, např. Bru-tonova tyrosinkináza a fosfolipáza C gama 2 (PLCg2)
3. Potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
4. Jiné malignity než CLL v současnosti vyžadují systémovou léčbu
5. Nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu
6. Jakákoli komorbidita nebo poškození orgánového systému hodnocené skóre CIRS (kumulativní stupnice hodnocení onemocnění) 4, s výjimkou orgánového systému očí/uší/nosu/krku/hrtanu1 nebo jakékoli jiné život ohrožující nemoci, zdravotního stavu nebo dysfunkce orgánového systému, které – v stanovisko zkoušejícího - mohlo by ohrozit bezpečnost pacientů nebo narušit absorpci nebo metabolismus studovaných léčiv (např. neschopnost polykat tablety nebo zhoršená resorpce v gastrointestinálním traktu)
7. Významně zvýšené riziko krvácení podle hodnocení zkoušejícího, např. kvůli známé krvácivé diatéze (např. von-Willebrandtova choroba nebo hemofilie), velký chirurgický výkon ≤ 4 týdny nebo cévní mozková příhoda/intrakraniální krvácení ≤ 6 měsíců.
8. Požadavek na léčbu silnými inhibitory/induktory CYP3A4 nebo antikoagulancii s fenprokumonem (marcumar) nebo jinými antagonisty vitaminu K
9. Použití zkoumaných činidel ≤ 28 dní před zahájením studijní léčby, avšak inhibitory kináz, BCL2-antagonisté a léčba protilátkami jsou povoleny v souladu se zařazovacím kritériem číslo 1 (viz výše).
10. Známá přecitlivělost na obinutuzumab (GA101), venetoklax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) nebo na kteroukoli pomocnou látku Upozornění: Pacienti se známou přecitlivělostí na bendamustin se mohou zúčastnit, ale nedostanou debulking bendamustinem
11. Těhotné ženy a kojící matky (negativní těhotenský test je vyžadován u všech žen ve fertilním věku do 7 dnů před zahájením léčby)

12. Plodní muži nebo ženy ve fertilním věku, pokud:

    • chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy, popř
    • ochoten používat dvě metody spolehlivé antikoncepce, včetně jedné vysoce účinné (Pearl Index <1) a jedné další účinné (bariérové) metody během studijní léčby a po dobu 18 měsíců po ukončení studijní léčby.
13. Očkování živou vakcínou ≤ 28 dní před registrací
14. Právní nezpůsobilost
15. Vězni nebo subjekty, které jsou institucionalizovány na základě nařízení nebo soudního příkazu
16. Osoby, které jsou závislé na zadavateli nebo zkoušejícím