Sekwencyjny schemat leczenia bendamustyną-usuwaniem masy, a następnie obinutuzumabem, acalabrutynibem i wenetoklaksem u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie PBL (CLL2-BAAG)

Kryteria przyjęcia:

1. Nawracająca/oporna na leczenie PBL wymagająca leczenia zgodnie z kryteriami iwCLL (międzynarodowe warsztaty dotyczące CLL)

   W przypadku niedawnego wcześniejszego leczenia pacjenci muszą wyleczyć się z ostrej toksyczności, a schemat leczenia należy przerwać w następujących okresach przed rozpoczęciem badanego leczenia w badaniu CLL2-BAAG:

   • chemioterapia ≥ 28 dni
   • leczenie przeciwciałem ≥ 14 dni
   • inhibitory kinazy, antagoniści BCL2 lub leki immunomodulujące ≥ 3 dni
   • kortykosteroidy można stosować do rozpoczęcia schematu BAAG, należy je zmniejszyć do ekwiwalentu ≤ 20 mg prednizolonu na dobę w trakcie leczenia Uwaga: Pacjenci z progresją podczas wcześniejszego leczenia wenetoklaksem, ibrutynibem lub innym inhibitorem BTK, jak również jak pacjenci ze znaną mutacją oporności (np. BTK-/PLCg2) są wykluczeni z udziału w badaniu. Do udziału kwalifikują się jednak pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po zakończeniu leczenia wenetoklaksem, ibrutynibem, innymi inhibitorami BTK i/lub obinutuzumabem lub którzy przerwali leczenie z powodu nietolerancji ibrutynibu.
2. Właściwa czynność nerek, na co wskazuje klirens kreatyniny ≥30 ml/min, obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta i Gaulta lub mierzony bezpośrednio po 24 godz. zbiórka moczu
3. Odpowiednia czynność hematologiczna, na co wskazuje liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109/l, wartość hemoglobiny ≥ 8,0 g/dl i liczba płytek krwi ≥ 25 x 109/l, chyba że można ją bezpośrednio przypisać CLL pacjenta (np. naciek szpiku kostnego), w takim przypadku liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 10 × 109/l.
4. Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny całkowitej ≤2x, AspAT/AlAT ≤2,5x wartości ULN obowiązującej w danej placówce, chyba że można ją bezpośrednio przypisać PBL pacjenta lub zespołowi Gilberta
5. Negatywne testy serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg-ujemne i anty-HBc-ujemne, pacjenci z dodatnim wynikiem anty-HBc mogą być włączeni, jeśli PCR na HBV DNA jest ujemne, a HBV-DNA PCR przeprowadza się co 4 tygodnie do jednego roku po ostatniej dawce GA101 (obinutuzumab)), negatywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C RNA i ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV w ciągu 6 tygodni przed rejestracją
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2, ECOG 3 jest dozwolony tylko w przypadku CLL (np. z powodu niedokrwistości lub ciężkich objawów ogólnoustrojowych)
8. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy
9. Zdolność i gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołów

Kryteria wyłączenia:

1. (Podejrzenie) transformacji PBL (tj. transformacja Richtera, białaczka prolimfocytowa) lub zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
2. Progresja podczas wcześniejszego leczenia wenetoklaksem, ibrutynibem lub innym inhibitorem BTK i/lub obecność znanych mutacji związanych z opornością na leczenie, m.in. Kinaza tyrozynowa Bru-tona i fosfolipaza C Gamma 2 (PLCg2)
3. Potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
4. Nowotwory inne niż CLL obecnie wymagające terapii systemowych
5. Niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
6. Jakakolwiek choroba współistniejąca lub upośledzenie układu narządów ocenione na 4 punkty w skali CIRS (skumulowana skala oceny chorób), z wyłączeniem układu narządów oczu/uszów/nosa/gardła/krtani1 lub jakiejkolwiek innej zagrażającej życiu choroby, schorzenia lub dysfunkcji układu narządów, które – w opinia badacza - może zagrażać bezpieczeństwu pacjentów lub zakłócać wchłanianie lub metabolizm badanych leków (np. niemożność połykania tabletek lub upośledzona resorpcja w przewodzie pokarmowym)
7. Znacząco zwiększone ryzyko krwawienia w ocenie badacza, np. z powodu znanej skazy krwotocznej (np. choroba von Willebrandta lub hemofilia), duży zabieg chirurgiczny trwający ≤ 4 tygodnie lub udar mózgu/krwotok śródczaszkowy trwający ≤ 6 miesięcy.
8. Konieczność leczenia silnymi inhibitorami/induktorami CYP3A4 lub antykoagulantami z fenprokumonem (marcumar) lub innymi antagonistami witaminy K
9. Stosowanie badanych środków ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, jednak inhibitory kinazy, antagoniści BCL2 i leczenie przeciwciałami są dozwolone zgodnie z kryterium włączenia nr 1 (patrz powyżej).
10. Znana nadwrażliwość na obinutuzumab (GA101), wenetoklaks (ABT-199), acalabrutynib (ACP-196) lub którąkolwiek substancję pomocniczą Uwaga: Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na bendamustynę mogą uczestniczyć, ale nie otrzymają odciążenia za pomocą bendamustyny
11. Kobiety w ciąży i matki karmiące (u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia)

12. Płodni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, chyba że:

    • jałowe chirurgicznie lub ≥ 2 lata po wystąpieniu menopauzy, lub
    • chętne do stosowania dwóch niezawodnych metod antykoncepcji, w tym jednej wysoce skutecznej (indeks Pearla <1) i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody podczas leczenia w ramach badania i przez 18 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
13. Szczepienie żywą szczepionką ≤ 28 dni przed rejestracją
14. Niezdolność prawna
15. Więźniowie lub poddani, którzy zostali zinstytucjonalizowani na mocy nakazu regulacyjnego lub sądowego
16. Osoby pozostające na utrzymaniu sponsora lub badacza