Sekventiell behandling av Bendamustin-debulking följt av Obinutuzumab, Acalabrutinib och Venetoclax hos patienter med återfall/refraktär KLL (CLL2-BAAG)

Inklusionskriterier:

1. Återfall/refraktär KLL i behov av behandling enligt iwCLL (international workshop on CLL) kriterier

   I händelse av en nyligen tidigare behandling måste patienterna ha återhämtat sig från akuta toxiciteter och behandlingsregimen måste avbrytas inom följande tidsperioder innan studiebehandlingen påbörjas i CLL2-BAAG-studien:

   • kemoterapi ≥ 28 dagar
   • antikroppsbehandling ≥ 14 dagar
   • kinashämmare, BCL2-antagonister eller immunmodulerande medel ≥ 3 dagar
   • Kortikosteroider kan användas fram till starten av BAAG-kuren, dessa måste reduceras till motsvarande ≤ 20 mg prednisolon per dag under behandlingen. Observera: Patienter med progression under tidigare behandling med venetoclax, ibrutinib eller annan BTK-hämmare. som patienter med en känd resistensmutation (t.ex. BTK-/PLCg2) är uteslutna från studiedeltagande. Patienter som utvecklats efter avslutad behandling med venetoclax, ibrutinib, andra BTK-hämmare och/eller obinutuzumab eller som avbröt behandlingen på grund av intolerans mot ibrutinib är dock berättigade att delta.
2. Adekvat njurfunktion, vilket indikeras av ett kreatininclearance ≥30 ml/min beräknat enligt den modifierade formeln för Cockcroft och Gault eller direkt mätt med 24 timmar. urinuppsamling
3. Adekvat hematologisk funktion som indikeras av ett neutrofilantal ≥ 1,0 x 109/L, ett hemoglobinvärde ≥8,0 g/dL och ett trombocytantal ≥ 25 x 109/L, såvida det inte är direkt hänförligt till patientens KLL (t.ex. benmärgsinfiltration), i detta fall bör trombocytantalet vara ≥ 10 × 109/L.
4. Adekvat leverfunktion som indikeras av totalt bilirubin ≤2x, ASAT/ALT ≤2,5x det institutionella ULN-värdet, såvida det inte direkt kan hänföras till patientens KLL eller Gilberts syndrom
5. Negativ serologisk testning för hepatit B (HBsAg-negativ och anti-HBc-negativ, patienter positiva för anti-HBc kan inkluderas om PCR för HBV-DNA är negativ och HBV-DNA-PCR utförs var 4:e vecka fram till ett år efter sista doseringen av GA101 (obinutuzumab)), negativ testning för hepatit-C RNA och negativ HIV-test inom 6 veckor före registrering
6. Ålder ≥ 18 år
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus 0 - 2, ECOG 3 är endast tillåtet om det är relaterat till KLL (t.ex. på grund av anemi eller allvarliga konstitutionella symtom)
8. Förväntad livslängd ≥ 6 månader
9. Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke och att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav

Exklusions kriterier:

1. (Mistanke om) transformation av KLL (dvs. Richters transformation, pro-lymfocytisk leukemi) eller involvering av centrala nervsystemet (CNS)
2. Progression under tidigare behandling med venetoclax, ibrutinib eller annan BTK-hämmare och/eller närvaro av kända mutationer associerade med resistens mot terapi, t.ex. Bru-tons tyrosinkinas och fosfolipas C Gamma 2 (PLCg2)
3. Bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
4. Andra maligniteter än KLL som för närvarande kräver systemisk terapi
5. Okontrollerad infektion som kräver systemisk behandling
6. Alla samsjukligheter eller funktionsnedsättningar i organsystemet bedömda med en CIRS (cumulative illness rating scale) poäng på 4, exklusive ögon/öron/näsa/hals/struphuvud1 eller någon annan livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som - i utredarens åsikt - kan äventyra patientens säkerhet eller störa absorptionen eller metabolismen av studieläkemedlen (t.ex. oförmåga att svälja tabletter eller försämrad resorption i mag-tarmkanalen)
7. Betydligt ökad risk för blödning enligt utredarens bedömning, t.ex. på grund av känd blödningsdiates (t.ex. von-Willebrandts sjukdom eller hemofili), större kirurgiskt ingrepp ≤ 4 veckor eller stroke/intrakraniell blödning ≤ 6 månader.
8. Behov av behandling med starka CYP3A4-hämmare/inducerare eller antikoagulantia med fenprokumon (marcumar) eller andra vitamin K-antagonister
9. Användning av prövningsmedel ≤ 28 dagar före start av studiebehandling, dock är kinashämmare, BCL2-antagonister och antikroppsbehandling tillåtna i enlighet med inklusionskriterium nummer 1 (se ovan).
10. Känd överkänslighet mot obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) eller något av hjälpämnena. Observera: Patienter med känd överkänslighet mot bendamustin får delta men kommer inte att få en debulking med bendamustin
11. Gravida kvinnor och ammande mödrar (ett negativt graviditetstest krävs för alla kvinnor i fertil ålder inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas)

12. Fertila män eller kvinnor i fertil ålder om inte:

    • kirurgiskt steril eller ≥ 2 år efter klimakteriets början, eller
    • villig att använda två metoder för tillförlitliga preventivmedel inklusive en mycket effektiv (Pearl Index <1) och en ytterligare effektiv (barriär) metod under studiebehandlingen och i 18 månader efter avslutad studiebehandling.
13. Vaccination med levande vaccin ≤ 28 dagar före registrering
14. Rättslig oförmåga
15. Fångar eller försökspersoner som är institutionaliserade genom reglerings- eller domstolsbeslut
16. Personer som är beroende av sponsorn eller en utredare