Regime Sequencial de Bendamustina-Debulking Seguido por Obinutuzumabe, Acalabrutinibe e Venetoclax em Pacientes com LLC Recidivante/Refratária (CLL2-BAAG)

Critério de inclusão:

1. LLC recidivante/refratária com necessidade de tratamento de acordo com os critérios do iwCLL (workshop internacional sobre LLC)

   No caso de um tratamento anterior recente, os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades agudas e o regime de tratamento deve ser interrompido dentro dos seguintes períodos de tempo antes do início do tratamento do estudo no estudo CLL2-BAAG:

   • quimioterapia ≥ 28 dias
   • tratamento com anticorpos ≥ 14 dias
   • inibidores de quinase, antagonistas de BCL2 ou agentes imunomoduladores ≥ 3 dias
   • corticosteróides podem ser aplicados até o início do regime de BAAG, estes devem ser reduzidos para um equivalente a ≤ 20 mg de prednisolona por dia durante o tratamento Observação: pacientes com progressão durante o tratamento anterior com venetoclax, ibrutinib ou outro inibidor de BTK, também como pacientes com uma mutação de resistência conhecida (por exemplo, BTK-/PLCg2) são excluídos da participação no estudo. No entanto, os pacientes que progrediram após o término do tratamento com venetoclax, ibrutinibe, outros inibidores de BTK e/ou obinutuzumabe ou que interromperam o tratamento devido à intolerância ao ibrutinibe são elegíveis para participação.
2. Função renal adequada, indicada por uma depuração de creatinina ≥30ml/min calculada de acordo com a fórmula modificada de Cockcroft e Gault ou medida diretamente com 24 horas. coleta de urina
3. Função hematológica adequada indicada por contagem de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L, valor de hemoglobina ≥ 8,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 25 x 109/L, a menos que seja diretamente atribuível à LLC do paciente (p. infiltração da medula óssea), neste caso, a contagem de plaquetas deve ser ≥ 10 × 109/L.
4. Função hepática adequada indicada por bilirrubina total ≤2x, AST/ALT ≤2,5x o valor LSN institucional, a menos que seja diretamente atribuível à LLC do paciente ou à Síndrome de Gilbert
5. Teste sorológico negativo para hepatite B (HBsAg negativo e anti-HBc negativo, pacientes positivos para anti-HBc podem ser incluídos se PCR para HBV DNA for negativo e HBV-DNA PCR for realizado a cada 4 semanas até um ano após a última dosagem de GA101 (obinutuzumabe)), teste negativo para RNA da hepatite C e teste negativo para HIV dentro de 6 semanas antes do registro
6. Idade ≥ 18 anos
7. Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 - 2, ECOG 3 só é permitido se relacionado a LLC (por exemplo, devido a anemia ou sintomas constitucionais graves)
8. Expectativa de vida ≥ 6 meses
9. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito e aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

1. (Suspeita de) transformação da LLC (i.e. transformação de Richter, leucemia pró-linfocítica) ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC)
2. Progressão durante o tratamento anterior com venetoclax, ibrutinib ou outro inibidor de BTK e/ou presença de mutações conhecidas associadas à resistência à terapia, por ex. Bru-ton´s Tirosina Quinase e Fosfolipase C Gama 2 (PLCg2)
3. Leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP)
4. Outras neoplasias além da LLC que atualmente requerem terapias sistêmicas
5. Infecção não controlada requerendo tratamento sistêmico
6. Qualquer comorbidade ou comprometimento do sistema de órgãos classificado com uma pontuação CIRS (escala cumulativa de classificação de doenças) de 4, excluindo os olhos/ouvidos/nariz/garganta/laringe sistema de órgãos1 ou qualquer outra doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema de órgãos que - em a opinião do investigador - pode comprometer a segurança do paciente ou interferir na absorção ou metabolismo dos medicamentos do estudo (por exemplo, incapacidade de engolir comprimidos ou reabsorção prejudicada no trato gastrointestinal)
7. Risco significativamente aumentado de sangramento de acordo com a avaliação do investigador, por ex. devido a diátese hemorrágica conhecida (p. doença de von-Willebrandt ou hemofilia), procedimento cirúrgico maior ≤ 4 semanas ou acidente vascular cerebral/hemorragia intracraniana ≤ 6 meses.
8. Necessidade de terapia com inibidores/indutores potentes do CYP3A4 ou anticoagulante com fenprocumon (marcumar) ou outros antagonistas da vitamina K
9. Uso de agentes em investigação ≤ 28 dias antes do início do tratamento do estudo, no entanto, inibidores de quinase, antagonistas de BCL2 e tratamento com anticorpos são permitidos de acordo com o critério de inclusão número 1 (ver acima).
10. Hipersensibilidade conhecida a obinutuzumabe (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinibe (ACP-196) ou qualquer um dos excipientes Observação: pacientes com hipersensibilidade conhecida a bendamustina podem participar, mas não receberão citorredução com bendamustina
11. Mulheres grávidas e lactantes (é necessário um teste de gravidez negativo para todas as mulheres com potencial para engravidar até 7 dias antes do início do tratamento)

12. Homens ou mulheres férteis com potencial para engravidar, a menos que:

    • cirurgicamente estéril ou ≥ 2 anos após o início da menopausa, ou
    • disposta a usar dois métodos de contracepção confiáveis, incluindo um método altamente eficaz (Índice de Pearl <1) e um método adicional eficaz (barreira) durante o tratamento do estudo e por 18 meses após o término do tratamento do estudo.
13. Vacinação com vacina viva ≤ 28 dias antes do registro
14. Incapacidade legal
15. Presos ou sujeitos internados por ordem regulamentar ou judicial
16. Pessoas que dependem do patrocinador ou de um investigador