Sequentielles Regime von Bendamustin-Debulking, gefolgt von Obinutuzumab, Acalabrutinib und Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL (CLL2-BAAG)

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierende/refraktäre CLL, die gemäß den Kriterien des iwCLL (International Workshop on CLL) behandelt werden muss

   Im Falle einer kürzlich erfolgten vorherigen Behandlung müssen sich die Patienten von akuten Toxizitäten erholt haben und das Behandlungsschema muss innerhalb der folgenden Zeiträume vor Beginn der Studienbehandlung in der CLL2-BAAG-Studie beendet werden:

   • Chemotherapie ≥ 28 Tage
   • Antikörperbehandlung ≥ 14 Tage
   • Kinase-Inhibitoren, BCL2-Antagonisten oder immunmodulatorische Wirkstoffe ≥ 3 Tage
   • Kortikosteroide können bis zum Beginn der BAAG-Therapie verabreicht werden, diese müssen während der Behandlung auf ein Äquivalent von ≤ 20 mg Prednisolon pro Tag reduziert werden. Bitte beachten: Patienten mit einer Progression während einer vorherigen Behandlung mit Venetoclax, Ibrutinib oder einem anderen BTK-Hemmer als Patienten mit bekannter Resistenzmutation (z. BTK-/PLCg2) sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten, die nach Beendigung der Behandlung mit Venetoclax, Ibrutinib, anderen BTK-Inhibitoren und/oder Obinutuzumab eine Krankheitsprogression erlitten oder die Behandlung aufgrund einer Intoleranz gegenüber Ibrutinib abgebrochen haben, sind jedoch zur Teilnahme berechtigt.
2. Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault oder direkt gemessen mit 24 Std. Urinsammlung
3. Angemessene hämatologische Funktion, angezeigt durch eine Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l, einen Hämoglobinwert ≥ 8,0 g/dl und eine Thrombozytenzahl ≥ 25 x 109/l, es sei denn, sie sind direkt auf die CLL des Patienten zurückzuführen (z. Knochenmarkinfiltration), in diesem Fall sollte die Thrombozytenzahl ≥ 10 × 109/l betragen.
4. Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch Gesamtbilirubin ≤ 2x, AST/ALT ≤ 2,5x des institutionellen ULN-Werts, es sei denn, dies ist direkt auf die CLL des Patienten oder das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
5. Negativer serologischer Test auf Hepatitis B (HBsAg-negativ und Anti-HBc-negativ, Patienten, die positiv auf Anti-HBc sind, können eingeschlossen werden, wenn die PCR auf HBV-DNA negativ ist und die HBV-DNA-PCR alle 4 Wochen bis ein Jahr nach der letzten Dosis durchgeführt wird GA101 (Obinutuzumab)), negativer Test auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0 - 2, ECOG 3 ist nur zulässig, wenn ein Zusammenhang mit CLL besteht (z. aufgrund von Anämie oder schweren konstitutionellen Symptomen)
8. Lebenserwartung ≥ 6 Monate
9. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. (Verdacht auf) Transformation von CLL (d.h. Richter-Transformation, prolymphatische Leukämie) oder Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
2. Fortschreiten während einer vorherigen Behandlung mit Venetoclax, Ibrutinib oder einem anderen BTK-Inhibitor und/oder Vorhandensein bekannter Mutationen, die mit einer Therapieresistenz verbunden sind, z. Bru-tons Tyrosinkinase und Phospholipase C Gamma 2 (PLCg2)
3. Bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
4. Andere bösartige Erkrankungen als CLL, die derzeit systemische Therapien erfordern
5. Unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
6. Jede Komorbidität oder Beeinträchtigung des Organsystems, die mit einem CIRS-Score (Cumulative Illness Rating Scale) von 4 bewertet wird, ausgenommen das Augen-/Ohren-/Nase-/Rachen-/Larynx-Organsystem1 oder jede andere lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Organsystemfunktionsstörung, die - in Meinung des Prüfarztes - könnte die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Resorption oder den Metabolismus der Studienmedikamente beeinträchtigen (z. B. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder beeinträchtigte Resorption im Magen-Darm-Trakt)
7. Signifikant erhöhtes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes, z. aufgrund bekannter Blutungsneigung (z.B. von-Willebrandt-Krankheit oder Hämophilie), größerer chirurgischer Eingriff ≤ 4 Wochen oder Schlaganfall/intrakranielle Blutung ≤ 6 Monate.
8. Erfordernis einer Therapie mit starken CYP3A4-Hemmern/-Induktoren oder Antikoagulans mit Phenprocoumon (Marcumar) oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
9. Anwendung von Prüfpräparaten ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, jedoch sind Kinase-Inhibitoren, BCL2-Antagonisten und Antikörperbehandlung gemäß Einschlusskriterium Nummer 1 (siehe oben) erlaubt.
10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Obinutuzumab (GA101), Venetoclax (ABT-199), Acalabrutinib (ACP-196) oder einen der sonstigen Bestandteile Bitte beachten Sie: Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bendamustin dürfen teilnehmen, erhalten jedoch kein Debulking mit Bendamustin
11. Schwangere und stillende Mütter (bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn erforderlich)

12. Fruchtbare Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn:

    • chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause oder
    • bereit, während der Studienbehandlung und für 18 Monate nach Ende der Studienbehandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter eine hochwirksame (Pearl Index <1) und eine zusätzliche wirksame (Barriere-) Methode.
13. Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 28 Tage vor der Registrierung
14. Rechtsunfähigkeit
15. Gefangene oder Subjekte, die auf behördliche oder gerichtliche Anordnung institutionalisiert sind
16. Personen, die in Abhängigkeit vom Sponsor oder einem Prüfer stehen