Sekvensielt regime for Bendamustin-debulking etterfulgt av Obinutuzumab, Acalabrutinib og Venetoclax hos pasienter med residiverende/refraktær CLL (CLL2-BAAG)

Inklusjonskriterier:

1. Residiverende/refraktær KLL med behov for behandling i henhold til iwCLL (internasjonal workshop om KLL) kriterier

   I tilfelle av en nylig tidligere behandling, må pasientene ha kommet seg etter akutte toksisiteter, og behandlingsregimet må stoppes innen følgende tidsperioder før studiebehandlingen starter i CLL2-BAAG studien:

   • kjemoterapi ≥ 28 dager
   • antistoffbehandling ≥ 14 dager
   • kinasehemmere, BCL2-antagonister eller immunmodulerende midler ≥ 3 dager
   • Kortikosteroider kan brukes frem til oppstart av BAAG-kuren, disse må reduseres til tilsvarende ≤ 20 mg prednisolon per dag under behandling. Merk: Pasienter med progresjon under tidligere behandling med venetoclax, ibrutinib eller annen BTK-hemmer. som pasienter med en kjent resistensmutasjon (f.eks. BTK-/PLCg2) er ekskludert fra studiedeltakelse. Pasienter som progredierte etter avsluttet behandling med venetoklaks, ibrutinib, andre BTK-hemmere og/eller obinutuzumab eller som stoppet behandlingen på grunn av intoleranse for ibrutinib er imidlertid kvalifisert for deltakelse.
2. Tilstrekkelig nyrefunksjon, som indikert av en kreatininclearance ≥30 ml/min beregnet i henhold til den modifiserte formelen til Cockcroft og Gault eller direkte målt med 24 timer. urinoppsamling
3. Tilstrekkelig hematologisk funksjon som indikert av et nøytrofiltall ≥ 1,0 x 109/L, en hemoglobinverdi ≥8,0 g/dL og et blodplateantall ≥ 25 x 109/L, med mindre det kan tilskrives direkte pasientens CLL (f.eks. benmargsinfiltrasjon), i dette tilfellet bør antall blodplater være ≥ 10 × 109/L.
4. Tilstrekkelig leverfunksjon som indikert av total bilirubin ≤2x, ASAT/ALT ≤2,5x institusjonell ULN-verdi, med mindre det direkte kan tilskrives pasientens KLL eller Gilberts syndrom
5. Negativ serologisk testing for hepatitt B (HBsAg negativ og anti-HBc negativ, pasienter positive for anti-HBc kan inkluderes dersom PCR for HBV DNA er negativ og HBV-DNA PCR utføres hver 4. uke inntil ett år etter siste dosering av GA101 (obinutuzumab)), negativ testing for hepatitt-C RNA og negativ HIV-test innen 6 uker før registrering
6. Alder ≥ 18 år
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus 0 - 2, ECOG 3 er kun tillatt hvis relatert til CLL (f.eks. på grunn av anemi eller alvorlige konstitusjonelle symptomer)
8. Forventet levealder ≥ 6 måneder
9. Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke og til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

Ekskluderingskriterier:

1. (Mistenke om) transformasjon av CLL (dvs. Richters transformasjon, pro-lymfocytisk leukemi) eller involvering av sentralnervesystemet (CNS)
2. Progresjon under tidligere behandling med venetoclax, ibrutinib eller annen BTK-hemmer, og/eller tilstedeværelse av kjente mutasjoner assosiert med resistens mot terapi, f.eks. Bru-tons tyrosinkinase og fosfolipase C Gamma 2 (PLCg2)
3. Bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
4. Andre maligniteter enn KLL som for tiden krever systemisk behandling
5. Ukontrollert infeksjon som krever systemisk behandling
6. Enhver komorbiditet eller nedsatt organsystem vurdert med en CIRS-score (kumulativ sykdomsvurderingsskala) på 4, unntatt øyne/ører/nese/hals/strupehodeorgansystem1 eller annen livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller organsystemdysfunksjon som - i etterforskerens mening - kan kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av studiemedikamentene (f.eks. manglende evne til å svelge tabletter eller nedsatt resorpsjon i mage-tarmkanalen)
7. Betydelig økt risiko for blødning i henhold til etterforskerens vurdering, f.eks. på grunn av kjent blødningsdiatese (f.eks. von-Willebrandts sykdom eller hemofili), større kirurgisk prosedyre ≤ 4 uker eller slag/intrakraniell blødning ≤ 6 måneder.
8. Behov for behandling med sterke CYP3A4-hemmere/induktorer eller antikoagulantia med fenprokumon (marcumar) eller andre vitamin K-antagonister
9. Bruk av undersøkelsesmidler ≤ 28 dager før start av studiebehandling, men kinasehemmere, BCL2-antagonister og antistoffbehandling er tillatt i henhold til inklusjonskriterium nummer 1 (se ovenfor).
10. Kjent overfølsomhet overfor obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) eller noen av hjelpestoffene Vennligst merk: Pasienter med kjent overfølsomhet overfor bendamustin får delta, men vil ikke få en debulking med bendamustin
11. Gravide kvinner og ammende mødre (en negativ graviditetstest er nødvendig for alle kvinner i fertil alder innen 7 dager før behandlingsstart)

12. Fertile menn eller kvinner i fertil alder med mindre:

    • kirurgisk steril eller ≥ 2 år etter begynnelsen av overgangsalderen, eller
    • villig til å bruke to pålitelige prevensjonsmetoder, inkludert en svært effektiv (Pearl Index <1) og en ekstra effektiv (barriere) metode under studiebehandling og i 18 måneder etter avsluttet studiebehandling.
13. Vaksinasjon med levende vaksine ≤ 28 dager før registrering
14. Juridisk inhabilitet
15. Fanger eller undersåtter som er institusjonalisert ved regulerings- eller rettskjennelse
16. Personer som er i avhengighet til sponsor eller en etterforsker