Régime séquentiel de réduction volumique de la bendamustine suivi de l'obinutuzumab, de l'acalabrutinib et du vénétoclax chez les patients atteints de LLC récidivante/réfractaire (CLL2-BAAG)

Critère d'intégration:

1. LLC récidivante/réfractaire nécessitant un traitement selon les critères de l'iwCLL (atelier international sur la LLC)

   En cas de traitement antérieur récent, les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës et le schéma thérapeutique doit être arrêté dans les délais suivants avant le début du traitement à l'étude dans l'essai CLL2-BAAG :

   • chimiothérapie ≥ 28 jours
   • traitement par anticorps ≥ 14 jours
   • inhibiteurs de kinases, antagonistes de BCL2 ou agents immunomodulateurs ≥ 3 jours
   • des corticostéroïdes peuvent être appliqués jusqu'au début du régime BAAG, ceux-ci doivent être réduits à un équivalent de ≤ 20 mg de prednisolone par jour pendant le traitement. en tant que patients présentant une mutation de résistance connue (par ex. BTK-/PLCg2) sont exclus de la participation à l'étude. Cependant, les patients qui ont progressé après l'arrêt du traitement par le vénétoclax, l'ibrutinib, d'autres inhibiteurs de la BTK et/ou l'obinutuzumab ou qui ont arrêté le traitement en raison d'une intolérance à l'ibrutinib sont éligibles pour participer.
2. Fonction rénale adéquate, comme indiqué par une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min calculée selon la formule modifiée de Cockcroft et Gault ou mesurée directement sur 24 heures. collecte d'urine
3. Fonction hématologique adéquate indiquée par un nombre de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, une valeur d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dL et un nombre de plaquettes ≥ 25 x 109/L, à moins qu'ils ne soient directement attribuables à la LLC du patient (par ex. infiltration médullaire), dans ce cas, la numération plaquettaire doit être ≥ 10 × 109/L.
4. Fonction hépatique adéquate indiquée par une bilirubine totale ≤ 2x, AST/ALT ≤ 2,5x la valeur ULN institutionnelle, à moins qu'elle ne soit directement attribuable à la LLC du patient ou au syndrome de Gilbert
5. Test sérologique négatif pour l'hépatite B (HBsAg négatif et anti-HBc négatif, les patients positifs pour l'anti-HBc peuvent être inclus si la PCR pour l'ADN du VHB est négative et la PCR de l'ADN du VHB est effectuée toutes les 4 semaines jusqu'à un an après la dernière dose de GA101 (obinutuzumab)), test négatif pour l'ARN de l'hépatite C et test VIH négatif dans les 6 semaines précédant l'enregistrement
6. Âge ≥ 18 ans
7. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 - 2, ECOG 3 n'est autorisé que s'il est lié à la LLC (par ex. due à une anémie ou à des symptômes constitutionnels sévères)
8. Espérance de vie ≥ 6 mois
9. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit et de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

1. (Soupçon de) transformation de la LLC (c.-à-d. transformation de Richter, leucémie pro-lymphocytaire) ou atteinte du système nerveux central (SNC)
2. Progression au cours d'un traitement antérieur par le vénétoclax, l'ibrutinib ou un autre inhibiteur de la BTK, et/ou présence de mutations connues associées à une résistance au traitement, par ex. Tyrosine Kinase et Phospholipase C Gamma 2 de Bru-ton (PLCg2)
3. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée
4. Malignités autres que la LLC nécessitant actuellement des thérapies systémiques
5. Infection non contrôlée nécessitant un traitement systémique
6. Toute comorbidité ou déficience d'un système organique évaluée avec un score CIRS (échelle d'évaluation des maladies cumulatives) de 4, à l'exclusion du système d'organes yeux/oreilles/nez/gorge/larynx1 ou toute autre maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système d'organes qui - dans l'opinion de l'investigateur - pourrait compromettre la sécurité des patients ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme des médicaments à l'étude (par exemple, incapacité à avaler des comprimés ou altération de la résorption dans le tractus gastro-intestinal)
7. Risque de saignement significativement accru selon l'évaluation de l'investigateur, par ex. due à une diathèse hémorragique connue (par ex. maladie de von-Willebrandt ou hémophilie), intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines ou accident vasculaire cérébral/hémorragie intracrânienne ≤ 6 mois.
8. Nécessité d'un traitement par des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 ou un anticoagulant avec phenprocoumone (marcumar) ou d'autres antagonistes de la vitamine K
9. L'utilisation d'agents expérimentaux ≤ 28 jours avant le début du traitement à l'étude, cependant, les inhibiteurs de kinase, les antagonistes de BCL2 et le traitement par anticorps sont autorisés conformément au critère d'inclusion numéro 1 (voir ci-dessus).
10. Hypersensibilité connue à l'obinutuzumab (GA101), au vénétoclax (ABT-199), à l'acalabrutinib (ACP-196) ou à l'un des excipients
11. Femmes enceintes et mères allaitantes (un test de grossesse négatif est requis pour toutes les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant le début du traitement)

12. Hommes ou femmes fertiles en âge de procréer sauf si :

    • chirurgicalement stérile ou ≥ 2 ans après le début de la ménopause, ou
    • disposé à utiliser deux méthodes de contraception fiables, dont une très efficace (indice de Pearl <1) et une méthode supplémentaire efficace (barrière) pendant le traitement de l'étude et pendant 18 mois après la fin du traitement de l'étude.
13. Vaccination avec un vaccin vivant ≤ 28 jours avant l'enregistrement
14. Incapacité juridique
15. Prisonniers ou sujets institutionnalisés par ordonnance réglementaire ou judiciaire
16. Personnes dépendantes du promoteur ou d'un investigateur