Regime sequenziale di Bendamustin-Debulking seguito da Obinutuzumab, Acalabrutinib e Venetoclax in pazienti con LLC recidivante/refrattaria (CLL2-BAAG)

Criterio di inclusione:

1. LLC recidivante/refrattaria che necessita di trattamento secondo i criteri di iwCLL (workshop internazionale sulla LLC)

   In caso di trattamento precedente recente, i pazienti devono essersi ripresi da tossicità acute e il regime di trattamento deve essere interrotto entro i seguenti periodi di tempo prima dell'inizio del trattamento in studio nello studio CLL2-BAAG:

   • chemioterapia ≥ 28 giorni
   • trattamento anticorpale ≥ 14 giorni
   • inibitori della chinasi, antagonisti di BCL2 o agenti immunomodulatori ≥ 3 giorni
   • i corticosteroidi possono essere applicati fino all'inizio del regime BAAG, questi devono essere ridotti a un equivalente di ≤ 20 mg di prednisolone al giorno durante il trattamento come pazienti con una mutazione di resistenza nota (ad es. BTK-/PLCg2) sono esclusi dalla partecipazione allo studio. Tuttavia, i pazienti che sono progrediti dopo la fine del trattamento con venetoclax, ibrutinib, altri inibitori di BTK e/o obinutuzumab o che hanno interrotto il trattamento a causa dell'intolleranza a ibrutinib possono partecipare.
2. Funzionalità renale adeguata, come indicato da una clearance della creatinina ≥30 ml/min calcolata secondo la formula modificata di Cockcroft e Gault o misurata direttamente con 24 ore. raccolta delle urine
3. Adeguata funzionalità ematologica come indicato da una conta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L, un valore di emoglobina ≥8,0 g/dL e una conta piastrinica ≥ 25 x 109/L, a meno che non sia direttamente attribuibile alla CLL del paziente (ad es. infiltrazione del midollo osseo), in questo caso la conta piastrinica dovrebbe essere ≥ 10 × 109/L.
4. Adeguata funzionalità epatica come indicato da una bilirubina totale ≤2x, AST/ALT ≤2,5x il valore ULN istituzionale, a meno che non sia direttamente attribuibile alla CLL del paziente o alla sindrome di Gilbert
5. Test sierologici negativi per l'epatite B (HBsAg negativi e anti-HBc negativi, i pazienti positivi per anti-HBc possono essere inclusi se la PCR per HBV DNA è negativa e la PCR per HBV-DNA viene eseguita ogni 4 settimane fino a un anno dopo l'ultima somministrazione di GA101 (obinutuzumab)), test negativo per l'RNA dell'epatite C e test HIV negativo entro 6 settimane prima della registrazione
6. Età ≥ 18 anni
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status 0 - 2, ECOG 3 è consentito solo se correlato a CLL (es. a causa di anemia o gravi sintomi costituzionali)
8. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
9. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto e ad aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

Criteri di esclusione:

1. (Sospetto di) trasformazione di LLC (cioè trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica) o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC)
2. Progressione durante il precedente trattamento con venetoclax, ibrutinib o un altro inibitore di BTK e/o presenza di mutazioni note associate a resistenza alla terapia, ad es. Tirosina chinasi e fosfolipasi C Gamma 2 di Bru-ton (PLCg2)
3. Leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
4. Neoplasie diverse dalla CLL che attualmente richiedono terapie sistemiche
5. Infezione incontrollata che richiede un trattamento sistemico
6. Qualsiasi comorbidità o compromissione di un sistema di organi valutata con un punteggio CIRS (scala di valutazione cumulativa della malattia) di 4, esclusi gli occhi/orecchie/naso/gola/sistema di organi della laringe1 o qualsiasi altra malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione di sistemi di organi che - in l'opinione dello sperimentatore - potrebbe compromettere la sicurezza dei pazienti o interferire con l'assorbimento o il metabolismo dei farmaci in studio (ad esempio, incapacità di deglutire le compresse o riassorbimento alterato nel tratto gastrointestinale)
7. Aumento significativo del rischio di sanguinamento secondo la valutazione dello sperimentatore, ad es. a causa di diatesi emorragica nota (ad es. malattia di von-Willebrandt o emofilia), intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane o ictus/emorragia intracranica ≤ 6 mesi.
8. Necessità di terapia con potenti inibitori/induttori del CYP3A4 o anticoagulanti con fenprocumone (marcumar) o altri antagonisti della vitamina K
9. L'uso di agenti sperimentali ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, tuttavia, sono consentiti inibitori della chinasi, antagonisti di BCL2 e trattamento anticorpale in conformità con il criterio di inclusione numero 1 (vedere sopra).
10. Ipersensibilità nota a obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) o ad uno qualsiasi degli eccipienti Nota: i pazienti con un'ipersensibilità nota alla bendamustina possono partecipare ma non riceveranno un debulking con bendamustina
11. Donne incinte e madri che allattano (è richiesto un test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento)

12. Uomini o donne fertili in età fertile a meno che:

    • chirurgicamente sterile o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa, o
    • disposti a utilizzare due metodi contraccettivi affidabili, incluso uno altamente efficace (Indice di Pearl <1) e un metodo aggiuntivo efficace (barriera) durante il trattamento in studio e per 18 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
13. Vaccinazione con un vaccino vivo ≤ 28 giorni prima della registrazione
14. Incapacità legale
15. Detenuti o soggetti istituzionalizzati per ordine normativo o giudiziale
16. Persone che dipendono dallo sponsor o da un ricercatore