Régimen secuencial de bendamustina-reducción del volumen seguido de obinutuzumab, acalabrutinib y venetoclax en pacientes con LLC en recaída/refractaria (CLL2-BAAG)

Criterios de inclusión:

1. LLC recidivante/refractaria que necesita tratamiento según los criterios del iwCLL (taller internacional sobre LLC)

   En caso de un tratamiento anterior reciente, los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas y el régimen de tratamiento debe interrumpirse dentro de los siguientes períodos de tiempo antes del inicio del tratamiento del estudio en el ensayo CLL2-BAAG:

   • quimioterapia ≥ 28 días
   • tratamiento con anticuerpos ≥ 14 días
   • inhibidores de la quinasa, antagonistas de BCL2 o agentes inmunomoduladores ≥ 3 días
   • se pueden aplicar corticosteroides hasta el comienzo del régimen BAAG, estos deben reducirse a un equivalente de ≤ 20 mg de prednisolona por día durante el tratamiento Tenga en cuenta: Pacientes con una progresión durante el tratamiento previo con venetoclax, ibrutinib u otro inhibidor de BTK, también como pacientes con una mutación de resistencia conocida (p. BTK-/PLCg2) están excluidos de la participación en el estudio. Sin embargo, los pacientes que progresaron después de finalizar el tratamiento con venetoclax, ibrutinib, otros inhibidores de BTK y/u obinutuzumab o que interrumpieron el tratamiento debido a intolerancia a ibrutinib son elegibles para participar.
2. Función renal adecuada, indicada por un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min calculado según la fórmula modificada de Cockcroft y Gault o directamente medido con 24 h. recolección de orina
3. Función hematológica adecuada indicada por un recuento de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L, un valor de hemoglobina ≥8,0 g/dL y un recuento de plaquetas ≥ 25 x 109/L, a menos que sea directamente atribuible a la LLC del paciente (p. infiltración de médula ósea), en este caso, el recuento de plaquetas debe ser ≥ 10 × 109/L.
4. Función hepática adecuada según lo indicado por una bilirrubina total ≤2x, AST/ALT ≤2.5x el valor institucional de ULN, a menos que sea directamente atribuible a la LLC del paciente o al síndrome de Gilbert
5. Pruebas serológicas negativas para hepatitis B (HBsAg negativo y anti-HBc negativo, los pacientes positivos para anti-HBc pueden incluirse si la PCR para ADN del VHB es negativa y la PCR para ADN del VHB se realiza cada 4 semanas hasta un año después de la última dosis de GA101 (obinutuzumab)), prueba negativa de ARN de hepatitis C y prueba negativa de VIH dentro de las 6 semanas anteriores al registro
6. Edad ≥ 18 años
7. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 - 2, ECOG 3 solo está permitido si está relacionado con CLL (p. debido a anemia o síntomas constitucionales severos)
8. Esperanza de vida ≥ 6 meses
9. Capacidad y disposición para proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos de protocolo.

Criterio de exclusión:

1. (Sospecha de) transformación de CLL (es decir, transformación de Richter, leucemia prolinfocítica) o afectación del sistema nervioso central (SNC)
2. Progresión durante el tratamiento previo con venetoclax, ibrutinib u otro inhibidor de BTK y/o presencia de mutaciones conocidas asociadas con la resistencia a la terapia, p. Tirosina Quinasa y Fosfolipasa C Gamma 2 (PLCg2) de Bru-ton
3. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
4. Neoplasias malignas distintas de la CLL que actualmente requieren tratamientos sistémicos
5. Infección no controlada que requiere tratamiento sistémico
6. Cualquier comorbilidad o deterioro de un sistema de órganos calificado con una puntuación de 4 en la CIRS (escala de calificación de enfermedades acumulativas), excluyendo los ojos/oídos/nariz/garganta/sistema de órganos de la laringe1 o cualquier otra enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema de órganos que, en la opinión del investigador - podría comprometer la seguridad de los pacientes o interferir con la absorción o el metabolismo de los fármacos del estudio (p. ej., incapacidad para tragar comprimidos o alteración de la reabsorción en el tracto gastrointestinal)
7. Aumento significativo del riesgo de hemorragia según la evaluación del investigador, p. debido a una diátesis hemorrágica conocida (p. enfermedad de von-Willebrandt o hemofilia), procedimiento de cirugía mayor ≤ 4 semanas o ictus/hemorragia intracraneal ≤ 6 meses.
8. Requerimiento de terapia con inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 o anticoagulantes con fenprocumona (marcumar) u otros antagonistas de la vitamina K
9. El uso de agentes en investigación ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, sin embargo, los inhibidores de quinasa, los antagonistas de BCL2 y el tratamiento con anticuerpos están permitidos de acuerdo con el criterio de inclusión número 1 (ver arriba).
10. Hipersensibilidad conocida a obinutuzumab (GA101), venetoclax (ABT-199), acalabrutinib (ACP-196) o cualquiera de los excipientes Tenga en cuenta: los pacientes con hipersensibilidad conocida a la bendamustina pueden participar, pero no recibirán una reducción con bendamustina
11. Mujeres embarazadas y madres lactantes (se requiere una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento)

12. Hombres o mujeres fértiles en edad fértil a menos que:

    • quirúrgicamente estéril o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia, o
    • dispuesta a utilizar dos métodos anticonceptivos fiables, incluido uno muy eficaz (Índice de Pearl <1) y otro método eficaz adicional (barrera) durante el tratamiento del estudio y durante los 18 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
13. Vacunación con una vacuna viva ≤ 28 días antes del registro
14. Incapacidad legal
15. Prisioneros o sujetos institucionalizados por orden reglamentaria o judicial
16. Personas que dependen del patrocinador o de un investigador.