CHIO3-forsøg: Kemoterapi kombineret med immun checkpoint-hæmmer for operationsstadie IIIA/B ikke-småcellet lungekræft

Driftskriterier:

1. ECOG Performance Status 0-1.
2. Fravær af større associerede komorbiditeter, der øger operationsrisikoen til et uacceptabelt niveau.
3. Lungefunktionskapacitet, der er i stand til at tolerere den foreslåede lungeresektion. FEV1 mindst 2 L. Hvis mindre end 2 L, skal det forudsagte postoperative forcerede ekspiratoriske volumen på 1 sekund (FEV1) være >0,8 L eller være >35 % af den forudsagte værdi. Postoperativ forudsagt DLCO ≥35 % er påkrævet.

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der er mindst 18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
3. Forventet levetid på mindst 12 uger.
4. Patienter med potentielt resektabel IIIA/B (T1-3, N2) NSCLC (i henhold til den 8. International Association for the Study of Lung Cancer-klassifikation), som er kandidater til operation med hensigten R0-resektion. Invasiv T3-sygdom (f.eks. phrenic nerve, pericardium, andre brystvægge end Pancoast superior sulcus) kan inkluderes, hvis kirurgen og undersøgelsesteamet anser det for at være resektabelt. T4-sygdom pr. AJCC 8. udgave stadiesystem er udelukket på grund af den manglende fordel ved kirurgi i T4N2.
5. Patienter skal evalueres af en thoraxkirurg inden for 4 uger efter registrering.
6. Operabilitet defineres som at have tilstrækkelig lunge-, hjerte-, nyre-, ernæringsmæssig, muskuloskeletal, neurologisk og kognitiv kapacitet til at gennemgå større pulmonal resektion med acceptabel morbiditet og mortalitet.
7. N2-knuder skal være diskrete (dvs. ikke invaderende omgivende strukturer) og mindre end 3 cm i maksimal diameter.
8. Målbar sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).

9. Patologisk påvist N2-sygdom inden for 4 uger efter registrering. PET/CT-positivitet i de ipsilaterale mediastinale noder vil ikke være tilstrækkelig til at etablere N2-knudestatus. Mediastinal lymfeknudeprøvetagningsbiopsi er påkrævet præoperativt af mindst én af følgende:

   • Endobronchial Ultrasound Transbronchial Needle Aspiration (EBUS-TBNA);
   • Mediastinoskopi;
   • Mediastinotomi (Chamberlain-procedure);
   • Endoskopisk ultralydsstyret nodeaspiration (EUS);
   • Video-assisteret torakoskopi; ELLER
   • Finnålsaspiration ved billedvejledning.
   • Endobronchial ultralyd (EBUS) eller mediastinoskopi eller anden vævsprøvetagning (mindst 2 stationer skal biopsieres, med mindst én station positiv for N2-sygdom). Hvis der er nogen mediastinale noder, der er mistænkelige ved CT (>1,5 cm) eller PET i N3-stationer, skal de biopsieres. Hvis biopsi påvist involvering i en N3-station, er patienten udelukket.

10. Mediastinal nodal biopsi eller aspiration kan kun undlades i særlige tilfælde, hvor ALT af følgende er sandt:

    • Tumoren er venstresidet;
    • Den eneste mediastinale knudepåvirkning er en knude, der er synlig i AP-regionen (niveau 5) på CT-scanning;
    • Distinkt primær tumor adskilt fra noderne; OG
    • Biopsi bevist ikke-småcellet histologi fra den primære tumor.
11. Ingen tidligere historie med thoraxstråling.

12. Organ- og marvfunktionsdefinitioner (eksempel nedenfor)

    • leukocytter ≥3.000/mcL
    • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
    • blodplader ≥100.000/mcL
    • Hæmoglobin >9,0 g/dL
    • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
    • kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
    • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
13. Patienter er i stand til at give informeret samtykke og/eller har et acceptabelt surrogat, der er i stand til at give samtykke på forsøgspersonens vegne.
14. Ikke-gravide og ikke-ammende. Virkningen af ​​durvalumab på fosteret er ukendt.
15. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation >1 år.

16. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisering ( bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menopause > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
17. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
18. Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere behandling for NSCLC.
2. Forudgående thoraxstråling.
3. Patienter med ≥Grade 2 perifer neuropati.
4. Enhver aktiv eller historie med autoimmun sygdom (herunder enhver historie med inflammatorisk tarmsygdom) eller historie med et syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen for patienter med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen.
5. Patienter, der har behov for systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser <10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Patienter med tidligere maligniteter (undtagen non-melanom hudkræft, in situ blære-, mave-, bryst-, tyktarms- eller livmoderhalskræft/dysplasi) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studiestart, og ingen yderligere behandling er nødvendig eller forventes for at være påkrævet i studietiden.
7. Historie om solid organtransplantation.
8. N3 nodal sygdom.
9. Blandet småcellet/NSCLC vil blive udelukket.
10. Gravid eller ammende.
11. Historie om allogen organtransplantation.

12. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], aktiv diverticulitis med undtagelse af diverticulosis, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci.
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution.
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
14. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet.