Badanie CHIO3: Chemioterapia połączona z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego w operacyjnym stadium IIIA/B niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria operacyjne:

1. Stan wydajności ECOG 0-1.
2. Brak głównych chorób współistniejących, które zwiększają ryzyko operacji do niedopuszczalnego poziomu.
3. Czynność płuc zdolna do tolerowania proponowanej resekcji płuca. FEV1 co najmniej 2 l. Jeśli mniej niż 2 l, przewidywana pooperacyjna wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) musi wynosić >0,8 L lub być >35% przewidywanej wartości. Wymagane jest pooperacyjne przewidywane DLCO ≥35%.

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, którzy ukończyli 18 lat.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
4. Pacjenci z potencjalnie resekcyjnym NSCLC IIIA/B (T1-3, N2) (zgodnie z klasyfikacją 8th International Association for the Study of Lung Cancer), którzy są kandydatami do operacji z zamiarem resekcji R0. Inwazyjna choroba T3 (np. nerw przeponowy, osierdzie, ściana klatki piersiowej inna niż bruzda górna Pancoasta) może zostać uwzględniona, jeśli chirurg i zespół badawczy uznają, że nadaje się do resekcji. Choroba T4 według systemu oceny zaawansowania AJCC 8. edycja jest wykluczona, biorąc pod uwagę brak korzyści z operacji w T4N2.
5. Pacjenci muszą zostać poddani ocenie przez torakochirurga w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
6. Operatywność definiuje się jako posiadanie odpowiedniej zdolności płucnej, sercowej, nerkowej, żywieniowej, mięśniowo-szkieletowej, neurologicznej i poznawczej do poddania się poważnej resekcji płuca z akceptowalną chorobowością i śmiertelnością.
7. Węzły N2 muszą być dyskretne (tj. nie naciekać otaczających struktur) i mieć maksymalnie średnicę mniejszą niż 3 cm.
8. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1).

9. Patologicznie potwierdzona choroba N2 w ciągu 4 tygodni od rejestracji. Dodatni wynik badania PET/CT w węzłach śródpiersia po tej samej stronie nie wystarczy do ustalenia statusu węzła N2. Biopsja węzła chłonnego śródpiersia jest wymagana przed operacją w przypadku co najmniej jednego z poniższych:

   • Ultrasonografia wewnątrzoskrzelowa Przezoskrzelowa aspiracja igłowa (EBUS-TBNA);
   • mediastinoskopia;
   • Mediastinotomia (zabieg Chamberlaina);
   • Endoskopowa aspiracja węzłów chłonnych pod kontrolą USG (EUS);
   • torakoskopia wspomagana wideo; LUB
   • Aspiracja cienkoigłowa za pomocą wskazówek obrazowych.
   • USG wewnątrzoskrzelowe (EBUS) lub mediastinoskopia lub inne pobieranie próbek tkanek (co najmniej 2 stacje muszą być poddane biopsji, z co najmniej jedną stacją dodatnią w kierunku choroby N2). Jeśli w stacjach N3 są podejrzane węzły śródpiersia w badaniu CT (>1,5 cm) lub PET, należy je poddać biopsji. Jeśli biopsja potwierdzi zajęcie stacji N3, pacjent jest wykluczony.

10. Biopsję lub aspirację węzła śródpiersia można pominąć tylko w szczególnych okolicznościach, w których WSZYSTKIE poniższe stwierdzenia są prawdziwe:

    • Guz jest lewostronny;
    • Jedynym zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia jest węzeł widoczny w obszarze AP (poziom 5) w tomografii komputerowej;
    • Wyraźny guz pierwotny oddzielony od węzłów; I
    • Histologia niedrobnokomórkowa potwierdzona biopsją guza pierwotnego.
11. Brak wcześniejszej historii radioterapii klatki piersiowej.

12. Definicje funkcji narządów i szpiku (przykład poniżej)

    • leukocyty ≥3000/ml
    • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
    • płytki krwi ≥100 000/ml
    • Hemoglobina >9,0 g/dl
    • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
    • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
    • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
13. Pacjenci są zdolni do wyrażenia świadomej zgody i/lub mają akceptowalnego zastępcę zdolnego do wyrażenia zgody w imieniu pacjenta.
14. Nieciężarne i niekarmiące. Wpływ durwalumabu na płód jest nieznany.
15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub które nie miały miesiączki >1 roku.

16. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku <50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej ( obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
17. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
18. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 12 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie NSCLC.
2. Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej.
3. Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia ≥ 2.
4. Każda czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym choroba zapalna jelit w wywiadzie) lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą.
5. Pacjenci wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki substytucyjne nadnerczy <10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, piersi, okrężnicy lub szyjki macicy/dysplazji) są wykluczeni, chyba że osiągnięto całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana ani przewidywana dodatkowa terapia w celu być wymagane w okresie studiów.
7. Historia przeszczepów narządów miąższowych.
8. Choroba węzła N3.
9. Mieszane małe komórki/NSCLC zostaną wykluczone.
10. Ciąża lub karmienie piersią.
11. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

12. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej.
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
14. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony.